Тяжелая комбинированная иммунологическая

недостаточность (ТКИН)

Одним из самых тяжелых первичных иммунодефицитов является ТКИН – тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность (Severe Combined Immunodeficiency Disease). Больные с ТКИН обычно умирают в течение первого или второго года жизни. Известны два основных варианта этого иммунодефицита, в которых преобладает поражение Т-клеточного звена адаптивной иммунной системы.

· Первый вариант обусловлен мутацией в гене, контролирующем синтез g-цепи рецептора для ИЛ-2.

Лабораторное обследованиепоказывает, что у таких больных обычно имеется значительная лимфопения и гипоплазия лимфоидной ткани. В крови практически отсутствуют Т-лимфоциты, наблюдается дисгаммаглобулинемия, так как нарушена хелперная функция Т-лимфоцитов.

· Второй вариант – аутосомно-рецессивные формы ТКИД

К этой группе первичных ИДС относится иммунодефицит, причиной которого является мутация гена тирозинкиназы ZAP-70, локализованного в 13 хромосоме.Этот фермент обеспечивает передачу пролиферативного сигнала Т- и В-лимфоцитам. В результате у больных нарушается дифференцировка лимфоцитов, в первую очередь снижается количество CD8 Т-лимфоцитов. Характерен аутосомно-рецессивныйтип наследования.

При лабораторном обследованиивыявляется резкая лимфопения, обусловленная значительным снижением общего количества Т-лимфоцитов, главным образом за счет снижения количества CD8 клеток. Значительно снижены функциональные тесты (РБТЛ, РТМЛ, продукция Т-клеточных цитокинов, кожные тесты на ГЗТ). Отмечается также значительное снижение содержания В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов всех классов.

Клинические проявленияэтого варианта ИДС характеризуются наличием рецидивирующих инфекционных заболеваний вирусной, бактериальной или протозойной природы, развитием микозов. Больные истощены, характерна задержка развития. Продолжительность жизни не превышает 1-2 года.

Лечение: пересадка костного мозга и тимуса, внутривенное введение иммуноглобулинов, пересадка стволовых кроветворных клеток.

Другим примером ТКИН с аутосомно-рецессивным типом наследования являются комбинированные ИДС, обусловленные дефицитом ферментов пуринового метаболизма, участвующих в дифференцировке лимфоцитов.

а) прежде всего выделяется форма ТКИН обусловленная генетическим дефектом фермента аденозиндезаминазы (АДА).Дефект локализован в 20 хромосоме. Этот вариант ТКИН составляет около 50% всех ТКИН. Фермент АДА участвует в регуляции дифференцировки эритроцитов и лимфоцитов. Нарушение функции АДА приводит к накоплению метаболитов, подавляющих синтез ДНК в лимфоцитах, что блокирует их размножение. В результате происходит гибель как Т-, так и В-лимфоцитов, причем особенно сильно поражаются развивающиеся тимоциты.

При лабораторном обследованииотмечается прогрессирующая лимфопения за счет снижения содержания Т- и В-лимфоцитов, резкое снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов.

Для леченияэтой формы ТКИН применяют введение больным смеси очищенного бычьего фермента АДА с полиэтиленгликолем, который снижает иммуногенность бычьего фермента и увеличивает время его нахождения в организме.

Именно эта форма ТКИН была первым заболеванием человека, которое удалось успешно излечить с помощью генной терапии. Первый успешный опыт такого лечения был получен в США в 1990 году. Доктор W.F. Anderson с коллегами провели курс генной терапии четырехлетней девочке Ashanti Desilva, страдавшей этой формой ТКИН. С помощью ретровирусного вектора в клетки костного мозга, взятые у этой девочки, был введен нормальный ген человеческого фермента АДА, а затем эти клетки вернули назад ей же. Эта процедура была повторена 4 раза в течение года, после чего было достигнуто полное выздоровление больной. Ашанте уже 14 лет, она здорова, учится в школе, занимается спортом, болеет не чаще чем ее сверстники. К началу 2000 года с помощью описанного метода генной терапии было вылечено около 10 человек.