Аутоаллергические (аутоиммунные) реакции.

Аутоаллергия (аутоиммунитет) представляет собой иммунную реакцию гуморального или клеточного типа, направленную против собственных антигенов организма. Так как реакции протекают с разрушением собственных тканей, эти реакции называются также аутоагрессивными.

Этиология и патогенез аутоиммунитета.

Аутоиммунитет можно определить как патологическая иммунная реакция, направленная против антигенов собственного организма. В этих реакциях антигены называются аутоантигенами, антитела - аутоантителами, иммунная реакция - аутоиммунной.

Основными причинами аутоиммунитета являются собственные антигены, которые входят в состав структур организма.

Аутоантигены могут быть специфическими для данного биологического вида, для определённого индивидуума (изоантигены), для определенного органа (органоспецифические) или для определённых клеточных органелл (ДНК, митохондриальные белки).

К органоспецифическим антигенам, которые чаще вызывают аутоаллергию, относятся тиреоглобулин (соответствующая аутоиммунная болезнь называется тиреоидитом Хашимото), микросомы и антигены тиреоцитов (первичная микседема), рецепторы для тиреотропина на мембранах тиреоцитов (тиреотоксикоз), внутренний антианемический фактор Кастла (пернициозная анемия), цитоплазматические антигены клеток надпочечников (Аддисонова болезнь), цитоплазматические антигены клеток секретирующих стероиды (ранняя менопауза), антигены сперматозоидов (мужская стерильность), цитоплазматические антигены β-клеток поджелудочной железы (инсулинзависимый диабет I типа), мембранные рецепторы для инсулина (инсулиннезависимый диабет II типа), β-адренорецепторы (аллергическиие реакции немедленного типа), ацетилхолиновые рецепторы поперечно-полосатых мышц (миастения), миелин (диссеминированный склероз), базальные мембраны почечных клубочков (синдром Гудпасчера), отросчатые клетки кожи (пемфигоид), антигены глаза (симпатический офтальмит), эритроциты (гемолитическая анемия), тромбоциты (тромбоцитопеническая пурпура), зернистые лейкоциты (гранулоцитопения), антигены слизистой кишечника (язвенный колит), иммуноглобулины А (ревматоидный артрит), дезоксирибонуклеиновая кислота (системная красная волчанка). Хотя и внушительный, этот список далеко не полный, так как количество заболеваний с установленным аутоиммунным патогенезом постоянно растет.

В основе патогенеза аутоиммунных реакций лежат механизмы, характерные и для физиологических реакций – иммунологические реакции гуморального либо клеточного типа, ассоциированные с повреждениями сируктур и воспалительными явлениями, характерные для аллергических реакций. Так же, как и обычные аллергические, аутоиммунные реакции протекают по типу немедленных реакций (цитотоксические II типа, реакции посредством иммунных комплексов III типа, аутостимулирующие реакции V типа) или по типу замедленных клеточных реакций IV типа с участием сенсибилизированных лимфоцитов. Ключевым моментом патогенеза ауоталлергии является потеря физиологической толерантности к собственным антигенам ("self"), вследствие чего они становятся для иммунной системы чужеродными ("non self"). Против антигенов, ставших чужеродными, организм предпринимает иммунологическую атаку, направленную на удаление этого псевдо-«non self» антигена. Таким образом, происходит аутоагрессия с патологическими, иногда фатальными эффектами для организма.

Точный механизм аутоиммунитета в настоящее время еще неизвестен. Более того, возможно, что аутоиммунные заболевания могут иметь много патогенетических механизмов, некоторые из которых перечислены ниже.

Отсутствие иммунологической толерантности к некоторым нормальным органоспецифическим антигенам. Так, антигены некоторых органов онтогенетически развиваются изолираванно от иммунной системы (в органах, обладающих мощными гистогематическими барьерами – глаз, мозг, яички, яичники и другие). По этой причине клоны лимфоцитов, ответственные за их узнавание, не селектируются и не уничтожаются организмом в антенатальном периоде развития, поэтому к этим антигенам иммунная система не вырабатывает физиологической толерантности. Из-за этого изолированные антигены остаются для иммунной системы организма как будто чужими, «non self». Столько времени, сколько барьеры остаются непроницаемыми, контакт иммунной системы с этими антигенами невозможен, так как в системную циркуляцию антигены не попадают, равно как и иммунокомпетентные клетки, которые могут их выявить, не проникают в орган. По этой причине и иммунная (аллергическая) реакция не развивается. В случае травматического повреждения этих органов, органоспецифические антигены переходят барьер и попадают во внутреннюю среду организма, где обнаруживаются соответствующим клоном лимфоцитов как чужие, и против них развиваются иммунные (аллергические) реакции - аллергический офтальмит, энцефалит, орхит и др. Таким образом, эти реакции по своей сущности кажутся абсолютно физиологическими, хотя и с патологическими последствиями. Согласно этой гипотезе аутоаллергические заболевания представляются болезнями барьеров органов, а не иммунной системы, которая функционирует физиологически.

Появления мутантных клонов лимфоцитов. Вследствие спонтанных или индуцированных мутаций могут вновь появиться запрещённые клоны лимфоцитов, которые синтезируют и фиксируют на мембране рецепторы для собственных антигенов (эти клоны в онтогенезе были элиминированы). Таким образом, согласно этой гипотезе, аутоиммунитет является болезнью иммунной системы.

Аутоиммунитет как иммунодефицитное состояние. Вследствие генетических дефектов появляются гены иммунной гипореактивности. Эти мутантные гены у гетерозиготных лиц не проявляются, а у гомозиготов происходит экспрессия гипореактивности к любому микробному антигену. В случаях, когда микроорганизмы повреждают органы, обладающие гистогематическими барьерами, изолированные, секвестрированные органоспецифические антигены, к которым отсутствует физиологическая иммунологическая толерантность, высвобождаются, что вызывает аутоаллергические реакции путём вышеописанного механизма. Следовательно, в этой концепции патогенез аутоиммунных реакций представляется двояко: иммунодефицит создаёт условие для микробного поражения барьеров и высвобождения изолированных антигенов.

Иммунодефицит Т-супрессоров. Физиологическая толерантность к собственным антигенам обеспечивается и функцией лимфоцитов Т-супрессоров, которые ингибируют бласттрансформацию, пролиферацию В-лимфоцитов, их трансформацию в плазмоциты и, далее, синтез и продукцию антител к собственным антигенам. В отсутствии или при уменьшении популяции Т-супрессоров становится возможной иммунологическая реакция к собственным антигенам. Этот механизм лежит, возможно, в основе системной красной волчанки, ревматоидного артрита, диссеминированного склероза.

Нарушение процесса опознавания аутоантигенов. Собственные антигены опознаются рецепторами иммунокомпетентных клеток, контролируемые главным комплексом гистосовместимости (МНС). МНС представляет идиотипы или антиидиотипы иммуноглобулинов. Выработка антител к этим клеточным рецепторам и взаимодействие с ними приводит к нарушению опознования self-а и делает возможным развитие аутоиммунных реакций.

Перекрёстная реакция антигенов. Некоторые микробные антигены схожи по структуре с антигенными детерминантами макроорганизма («антигенная мимикрия»). В этих случаях проникшие микроорганизмы индуцируют выработку антител, которые могут взаимодействовать как с микробными антигенами, так и перекрёстно с собственными антигенами хозяина, что приводит к повреждению собственных тканей.

Изменение структуры аутоантигенов. Под действием ионизирующего излучения, высокой температуры, микробов, вирусов происходит денатурация собственных антигенов, к которым организм в онтогенезе выработал толерантность. В результате собственные антигены приобретают новые свойства, что вызывает иммунологическую реакцию организма. Пока остаётся неясным, почему антитела, выработанные против изменённого антигена, взаимодействуют и с неизмененными, интактными антигенами, вызывая тканевые аутоалергические повреждения, которые продолжаются даже после выведения из организма денатурированного антигена.

Представленные здесь гипотетичные механизмы не исключают друг друга и, вероятно, все они могут быть присутствовать в различных комбинациях в патогенезе аутоаллергических заболеваний, так как существенной их чертой является снятие иммунологической толерантности.

Хотя все аутоиммунные реакции имеют схожий патогенез, они обладают и некоторыми особенностями.

Тиреоидит Хашимото обусловлен выработкой антител против тиреоглобулина из состава тиреоцитов, а иммунологическая реакция активирует комплемент, который и вызывает воспаление и повреждение щитовидной железы.

Пернициозная анемия (В-₁₂-дефицитная) основывается на локальном синтезе антител против внутреннего антианемического фактора, который секретируется слизистой желудка в желудочный сок и способствует защите и абсорбции витамина В₁₂ (внешнего антианемического фактора). Освобождение и секреция в состав желудочного сока специфических антител инактивирует внутренний фактор, что вызывает мальабсорбцию и дефицит витамина В₁₂ - таким образом, возникает мегалобластическая аутоиммунная анемия (анемия Аддисон-Бирмер).

Повреждение гемато-тестикулярного барьера приводит к выходу в системную циркуляцию спермальных антигенов, что обусловливает синтез антиспермальных антител, которые агглютинируют и иммобилизуют сперматозоиды, делая их неспособными к оплодотворению.

При болезни Гудпасчер (Goudpascher) (гломерулонефрит, ассоциированный с легочными кровотечениями) на базальной мембране почечного клубочка откладываются иммуноглобулины G и фрагмент С₃ комплемента, что вызывает гломерулонефрит.

При миастении (мышечной слабости) происходит синтез аутоантител против рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране скелетных мышц. Аутоиммунное повреждение рецепторов делает постсинаптическую мембрану ареактивной к ацетилхолину и, в результате, возникает мышечный парез, затруднение произвольных движений.

К аутоиммунным заболеванием III типа с иммунными комплексами относится системная красная волчанка (СКВ), которая имеет в основе патогенеза выработку антител к собственным нуклеопротеидам (ДНК, РНК). Так как нуклеопротеиды не обладают органной специфичностью, антитела взаимодействуют с ДНК и РНК всех органов. По этой причин поражение носит системный, генерализованный характер. Из-за того, что нуклеопротеиды хорошо растворимы, а комплемент частично истощается, комплекс антиген-антитело не может фагоцитироваться и долгое время циркулирует в крови, пропитывая субэндотелиальные пространства, поражая базальную мембрану капилляров кожи, сердца, почечных клубочков и других органов.

К клеточным аутоиммунным заболеваниям IV типа относится также тиреоидит, орхит, энцефалит и другие, в течение которых в повреждённом органе накапливаются моноциты, гистиоциты, лимфоциты, эпителиоидные клетки, другие эффекторные клетки, вызывающие прямой цитотоксический эффект, цитолиз посредством лимфокинов и лизосомальных ферментов.