Патогенез аллергических реакций.

Так как механизмы иммунных и аллергических реакций схожи, обе категории феноменов имеют много общих принципиальных моментов. Основное отличие между ними состоит в том, что аллергические реакции немедленного типа имеют в своей основе гуморальную иммунологическую реактивность, а аллергические реакции замедленного типа основываются на клеточной иммунологической реактивности. Следует отметить, что разделение аллергических реакций на реакции немедленного и замедленного типа формально, феноменологическое, и не отражает их сущности. Более того, аллергические реакции немедленного типа могут быть ранними (латентный период равен нескольким минутам) и поздними (отложенные). Последние проявляются через несколько часов после повторного действия аллергена.

Кумбс и Джелл классифицировали аллергические реакции на следующие типы:

I тип – анафилактические реакции – (схема: свободный аллерген + фиксированные антитела); в этих реакциях антитела класса IgE (частично IgG₄), фиксированные на мембране базофилов и мастоцитов, взаимодействуют со свободно циркулирующими в жидкостях организма антигенами (кровь, лимфа, межклеточная жидкость); взаимодействие происходит на мембране мастоцита с его дегрануляцией, а последующие патологические процессы обусловлены биологически активными веществами, выделяемые мастоцитами;

II тип – цитотоксические (цитолитические) реакции (схема: фиксированный аллерген + свободные антитела); в этих реакциях антиген является составной частью клеточной мембраны (например, эритроцитарные изоантигены) или представляет собой лекарственные вещества, фиксированные на мембране эритроцита, лейкоцита, тромбоцита, а антитела (IgG или IgM) свободно циркулируют в жидкостях организма; взаимодействие между антигеном и антителом происходит на поверхности клеток–носителей антигенов, а патологический эффект состоит в разрушении данных клеток (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов);

III тип – реакции типа феномена Артюса (реакции с циркулирующими иммунными комплексами) – (схема: свободный аллерген + свободные антитела) – в этих реакциях как антиген, так и антитела (IgG или IgM) находятся во взвешенном состоянии в жидкостях организма; их взаимодействие происходит в жидкостях с образованием иммунных комплексов, которые также свободно циркулируют, проникая и повреждая эндотелий и базальную мембрану микрососудов различных органов;

IV тип - аллергические реакции замедленного типа (схема: аллерген + сенсибилизированные Т-лимфоциты) – примерами являются туберкулиновая реакция, реакции отторжения трансплантированного органа; в основе патогенеза лежат клеточные иммунологические реакции – прямое взаимодействие между Т-лимфоцитами, сенсибилизированные аллергенами из состава микобактерий или транспланта; выведение аллергена из организма осуществляется непосредственно эффекторными Т-лимфоцитами;

V тип – реакции стимулирующего типа - (схема: клеточные рецепторы + свободные антирецепторные антитела) – в этих реакциях происходит аутосенсибилизация собственных клеток, вызванная антителами; антигенами являются мембранные рецепторы собственных клеток (например, рецепторы для тиреотропина на мембранах тиреоцитов), а антитела к этим рецепторам свободно циркулируют в жидкостях организма; взаимодействие между ними происходит на мембране клеток-носителей рецепторов, а патологический эффект состоит в активации рецепторов и, в последующем, через систему вторичных внутриклеточных мессенджеров, в активации специфической функции клетки (например, секреция тиреоцитами гормонов щитовидной железы).

В развитии всех аллергических реакций выделяют несколько основных процессов: сенсибилизация, образование медиаторов аллергии, проявление аллергических реакций и гипосенсибилизация.

Сенсибилизация представляет собой повышение чувствительности организма к аллергену от нормальной до чрезмерной (гиперчувствительности).

Образование медиаторов аллергии включает высвобождение медиаторов предварительно синтезированных и депонированных в клетках, активацию неактивных медиаторов и новообразование биологически активных веществ (БАВ) с патогенетическим значением в аллергии.

Проявление реакций обусловлено действием медиаторов аллергии на специфические рецепторы с соответствующими эффектами.

Гипосенсибилизация (более старый термин десенсибилизация неверен и клинически нереализуем) представляет собой снижение чувствительности организма к аллергену. Спонтанная гипосенсибилизация может наступить при длительном отсутствии контакта с сенсибилизирующим антигеном. При этом интенсивность аллергических реакций может со временем ослабевать. Гипосенсибилизация может быть индуцирована повторным введением специфического аллергена в высоких дозах. При некоторых аллергических реакциях, например, анафилактических, после клинических проявлений может последовать временное снижение чувствительности, после чего вновь наступает гиперсенсибилизация.

Общий патогенез аллергических реакций немедленного типа (I, II и III типов).

В соответствии с основными патогенетическими механизмами, аллергические реакции проходят несколько стадий, А.Д. Адо (1970) выделяет иммунологическую стадию (или сенсибилизация), патохимическую стадию (образование медиаторов аллергии) и патофизиологическую стадию (клинические проявления). В некоторых аллергических реакциях (например, анафилактических) возможна кратковременная десенсибилизация (гипосенсибилизация) вслед за патоыизиологической стадией, после чего происходит восстановление гиперсенсибилизации.

I. Иммунологическая стадия (сенсибилизация) включает следующую последовательность реакций:

1) первичное проникновение экзоаллергена в организм или образование эндоаллергена;

2) взаимодействие аллергена с клетками гистиофагоцитарной системы или с другими антигенпрезентирующими клетками, внутриклеточный процессинг аллергена и предоставление его В- лимфоцитам;

3) активация В-лимфоцитов аллергеном, за которой следует их бласттрансформация, пролиферация лимфобластов и образование иммунологического клона В-лимфоцитов, стимулированных антигеном;

4) дифференцировка В-лимфоцитов в плазмоцитарные клетки, которые синтезируют IgE и IgG₄ (в реакциях I типа) или IgM или IgG (в реакциях II, III и V типов);

5) присоединение синтезированых иммуноглобулинов к Fc-рецепторах базофилов и мастоцитов (в аллергических реакциях I типа) или их свободная циркуляция во внутреней среде организма (кровь, лимфа, цереброспинальная жидкость в аллергических реакциях II, III и V типа).

В аллергических реакциях II типа основой сенсибилизации являются натуральные антитела – например, изогемагглютинины α и β против эритроцитарных изоантигенов А и В, антитела к эритроцитарным изоантигенам D синтезированных при трансфузии эритроцитов, несовместимых по резус-фактору, либо антитела, выработанные к комплексу лейкоцитарных антигенов, ассоциированных с гаптенами- например, с антибиотиками.

Вследствие этих процессов происходит сенсибилизация организма по отношению к соответствущему аллергену, что и определяет более выраженную реакцию при повторном контакте с тем же антигеном. Другими словами, сенсибилизация состоит в увеличении интенсивности реакции к аллергену от нормальной интенсивности (при первичном контакте) до чрезмерной, гиперергии (при повторном контакте). В этом смысле, в аллергических реакциях немедленного типа сенсибилизированный организм отличается от несенсибилизированного только наличием специфичных аллергену иммуноглобулинов, фиксированных на мастоцитах и базофилах, или свободно циркулирующих. Как видно, процесс сенсибилизации аналогичен первичному иммунному ответу.

Сенсибилизация представляет собой латентный период аллергии, так как до повторного контакта с тем же аллергеном, клинически ничем не проявляется. Только посредством серологических реакций могут быть выявлены свободно циркулирующие или фиксированные на базофилах и мастоцитах специфические антитела. Этот латентный период будет длиться до повторного контакта организма с тем же аллергеном, который вызвал сенсибилизацию.

Сенсибилизация подчиняется тем же законам, что и первичная иммунизация: возникает при введении малых доз антигена; зависит от иммунногенности (аллергогенности) аллергена; первые признаки сенсибилизации (специфические антитела) появляются через 4-5 дней после введения сенсибилизирующей дозы, а наибольшая сенсибилизация наступает к 12-14-му дню с последующим снижением её интенсивности. Благодаря иммунологической памяти, максимальная длительность состояния сенсибилизации может быть пожизненной. Так же, как и при иммунизации, интенсивность сенсибилизации может быть увеличена путём повторного введения аллергена, но может быть также уменьшена (гипосенсибилизация) различными методами. Следует отметить, что все методы, которые снижают иммунитет, соответственно снижают и сенсибилизацию: иммуносупрессия на всех уровнях организации иммунной системы (стволовые клетки, В- и Т-лимфоциты, плазмоциты, истощение антител, извлечение из крови лимфоцитов и др.).

Сенсибилизация, вызванная введением в организм аллергена, называется активной.

Сенсибилизация, наступившая при переливании иммуноглобулинов от активно сенсибилизираванного животного несенсибилизированному животному (который не контактировал с аллергеном), называется пассивной. Пассивная сенсибилизация отличается от активной тем, что она возникает уже через 2-4 часа после переливания Ig (время, необходимое для их фиксации на мастоцитах), удерживается максимум 2-4 месяца (время катаболизации перелитых IgE), не возникает вновь после разрешения (отсутствие иммунологических клеток памяти).

После установления состояния гиперсенсибилизации, иммунологическая стадия аллергических реакций немедленного типа получит дальнейшее развитие лишь при повторном введении того же антигена; до тех пор будет длиться состояние латентности. Следует отметить, что, если на протяжении жизни повторного контакта организма со специфическим антигеном не произойдёт, аллергические реакции никак не будут проявляться клинически.

На этом этапе заканчивается иммунологическая стадия аллергических реакций немедленного типа.

II. Патохимическая стадия - высвобождение, активация или синтез химических медиаторов из повреждённых клеток или из клеток, активированных вследствии взаимодействия антиген + антитело.

III. Патофизиологическая стадия или стадия клинических проявлений – патофизиологические эффекты, вызванные воздействием медиаторов, образованных в патохимической стадии, на специфические реактивные структуры.

Общий патогенез аллергических реакций IV типа (замедленного типа) включает моменты, общие для всех реакций этого типа. В развитии всех аллергических реакций замедленного типа, так же как и в реакциях немедленного типа, могут быть выделены 3 стадии: иммунологическая, патохимическая и патофизиологическая.

I.Иммунологическая стадия аллергических реакций замедленного типа включает следующие процессы:

1) первичное проникновение экзоаллергена в организм или образование эндоаллергена;

2) контакт аллергена с клетками гистиофагоцитарной системы или с другими антигенпрепрезентирующими клетками, процессинг аллергена и предоставление его Т- лимфоцитам;

3) активация Т-лимфоцитов аллергеном с последующей бласттрансформацией, пролиферацией и образованием иммунологического клона Т-лимфоцитов, активированных антигеном;

4) синтез рецепторов, специфичных сенсибилизировавшему аллергену, которые фиксируется на наружной поверхности цитоплазматической мембраны; лимфоциты – носители специфических рецепторов называются сенсибилизированными лимфоцитами и составляют клеточный субстрат аллергических реакций замедленного типа.

Совокупность вышеперечисленных процессов составляют феномен сенсибилизации организма по отношению к аллергену, который выражается в интенсификации реакции организма от нормальной (при первичном контакте) до чрезмерной (при повторном контакте). Таким образом, сенсибилизированный организм отличается от несенсибилизированного лишь наличием сенсибилизированных Т-лимфоцитов, на наружной поверхности которых фиксируются специфические аллергену рецепторы. Таким образом, процесс аллергизации схож с иммуногенезом клеточного типа.

После установления состояния гиперчувствительности иммунологическая стадия гиперчувствительности замедленного типа получит дальнейшее развитие лишь при повторном введении того же антигена; до тех пор будет длиться состояние латентности.

II. Патохимическая стадия наступает при повторном контакте сенсибилизированного организма с сенсибилизирующим аллергеном и состоит в высвобождении, активации или синтезе химических медиаторов сенсибилизированными лимфоцитами.

III. Патофизиологическая стадия или стадия клинических проявлений состоит в развитии патофизиологических эффектов, вызванных действием сенсибилизированных лимфоцитов медиаторов патохимической стадии.

16.3.1. Аллергические реакции I типа.

Аллергические реакции I типа (анафилактические, атопические реакции, вызванные IgE) представляют собой гиперчувствительность немедленного типа. Они возникают при повторном парентеральном введении гетерогенных белков или аллергенов другой природы, выработке антител IgE (частично и IgG) и взаимодействии с ними.

Физиологическим прототипом аллергических реакций I типа является гуморальный антипаразитарный иммунитет (против трихинелл, шистосомы, фасциолы). При паразитарных инвазиях иммунитет осуществляется путём синтеза антипаразитарных IgE, которые фиксируются вариабельным фрагментом Fab к специфическим антигенам на теле паразитов, а константным фрагментом Fc - к специфическим рецепторам на мембране эозинофилов. Вследствие этого взаимодействия, эозинофилы выделяют свои специфические медиаторы, которые повреждают тело паразита, активируют мастоциты, расширяют и увеличивают проницаемость кровеносных сосудов и, таким образом, способствуют выходу из сосудистого русла в интерстиций иммуноглобулинов и комплемента. Макрофаги, активированные IgE, выделяют свои медиаторы - ферменты, простагландины, лейкотриены, тромбоцитактивирующий фактор. Все вышеперечисленные факторы повреждают и способствуют выведению паразита из организма.

Наряду с благоприятным антипаразитарным эффектом, медиаторы оказывают и побочное отрицательное действие на кровеносные сосуды, гладкую мускулатуру, паренхиму органов, соединительную ткань. В зависимости от соотношения положительных и отрицательных эффектов (иммунные и повреждающие), реакция останется физиологической (иммунологической) либо перейдёт в патологическую (аллергическую). Это зависит от антигена, функционального состояния барьеров, от конституционального уровня выработки IgE, от устойчивости мастоцитов к действию дегранулирующих стимулов, от активности ферментов, которые разрушают биологически активные вещества (фосфолипаза D разрушает фактор, активирующий тромбоциты, арилсулфатаза В разрушает лейкотриены, гистаминаза разрушает гистамин, моноаминоксидаза разрушает серотонин), от равновесия вегетативной нервной системы (например, ваготония способствует анафилаксии, в то время как симпатикотония – препятствует ей), от чувствительности гладкой мускулатуры и микрососудов к биологически активным веществам.

При превышении уровня адекватного ответа и чрезмерном проявлении воспалительных реакций начинается разрушение структур организма, а иммунная реакция становится аллергической реакцией I типа.

Реакции этого типа протекают, в общих чертах, по сценарию всех аллергических реакций немедленного типа с некоторыми особенностями.

I. Иммунологическая стадия (сенсибилизация) в реакциях I типа начинается при парентеральном введении гетерогенных белков (экспериментальная анафилаксия), а в клинической практике – при введении вакцин, гипериммунных сывороток, при вдыхании антигенов животного или растительного происхождения, при приёме пищевых аллергенов или при прямом контакте аллергена с кожными покровами, слизистыми. Сенсибилизация включает иммунологические процессы, которые заканчиваются синтезом иммуноглобулинов IgE (частично IgG₄). Продуцентами IgE являются плазмоциты – производные В-лимфоцитов, активированные аллергеном. Они находятся в лимфоидной ткани органов–ворот и в региональных лимфатических узлах, которые дренируют эти органы. Так как эффекторные клетки максимально концентрируются в месте проникновения аллергена и здесь же создаётся максимальная концентрация антител, именно эти органы подвержены в первую очередь максимально интенсивному разрушению (дыхательный аппарат, пищеварительный тракт, мочеполовые органы, коньюнктива глаза, кожа). Иммуноглобулины E участвуют в аллергических реакциях немедленного типа, фиксируясь на базофилах и мастоцитах своим константным фрагментом Fc, а варибельным фрагментом Fаb связывая две молекулы антигена. Следует отметить, что в аллергических реакциях I типа, наряду с антигенспецифическими IgE синтезируются также и неспецифические антитела, значительно увеличивая общую концентрацию циркулирующих антител. (Уровень секреции IgE предопределён генетически: предполагается, что предрасположенность некоторых лиц к реакциям анафилактического типа генетически детерминирована у них более высоким уровнем секреции IgE). Кроме IgE в анафилактических реакциях секретируется также определённое количество IgG₄, которые также фиксируется на мастоцитах, играя роль реагинов.

Каждый мастоцит (базофил) фиксирует 300-400 тысяч молекул специфических и неспецифических IgE. Этот механизм сенсибилизации обьясняет класические анафилактические реакции, которые проявляются в первые 30 минут после повторного контакта со специфическим антигеном. Наряду с этим существует также и механизм сенсибилизации путём связывания IgE с рецепторами Fc моноцитов, эозинофилов и тромбоцитов - это т.н. немедленные “отложенные” реакции, которые проявляются через 4-8 часов после повторного контакта со специфическим антигеном.

Клиническая манифестация аллергических реакций I типа начинается при повторном введении специфического антигена в сенсибилизированный организм и проявляется иммунологическими, патохимическими и патофизиологическими процессами.

Повторное проникновение специфического аллергена в сенсибилизированный организм вызывает следующие процессы:

а) аллерген, проникающий через те же входные ворота (кожа, коньюнктива глаза, слизистая органов пищеварительной, дыхательной, мочеполовой системы), взаимодействует в этих органах с мастоцитами - носителями специфических антител и вызывает местные анафилактические реакции немедленного типа;

б) аллерген, проникший во внутрению среду организма взаимодействует с IgE, циркулирующими в крови, с образованием иммунных комплексов, которые откладываются в суставах, коже, лёгких, вызывая в этих органах соответствующие реакции;

в) аллерген, проникший из крови в ткани, взаимодействует с антителами (IgE) на резидентных мастоцитах этих тканей;

г) взаимодействие аллергена с IgE, фиксированных на микрофагах, эозинофилах и тромбоцитах инициирует специфические реакции - высвобождение или синтез de novo медиаторов, агрегацию тромбоцитов и другие феномены.

II. Патохимическая стадия запускается при взаимодействие аллергена со специфическими (или неспецифическими) IgE, фиксированными на базофилах, мастоцитах, тромбоцитах, нейтрофилах, моноцитах. Активация этих клеток антигенм приводит к секреции из них депонированных биологически активных веществ и к синтезу de novo других биологически активных веществ (названные медиаторами анафилаксии). Секреция биологически активных веществ из активированных мастоцитов осуществляется путём экзоцитоза гранул с их выделением в межклеточное пространство - дегрануляция клеток. (Дегрануляция сенсибилизированных мастоцитов под действием специфичного аллергена используется в диагностике аллергических заболеваний in vitro).

В мастоцитах содержатся следующие биологически активные вещества - медиаторы анафилаксии: гистамин, серотонин, гепарин, хемотаксические факторы нейтрофилов, эозинофилов, активирующий фактор тромбоцитов и другие. Эти медиаторы, выделяемые мастоцитами, называются первичными.

Гистамин действует на клетки, содержащие на своей мембране специфические рецепторы- H₁ и H₂. Рецепторы H₁ находятся на мастоцитах и эндотелиоцитах микрососудов, а их активация вызывает сокращение миоцитов со спазмом посткапилляров и сокращение эндотелиоцитов (сферизация) с расширением межэндотелиальных пространств и увеличением сосудистой проницаемости. Рецепторы H₂ находятся на тех же клетках, но их активация вызывает обратный эффект, а именно: расслабление миоцитов и эндотелиоцитов микрососудов, угнетение освобождения гистамина из мастоцитов, угнетение образования Т- лимфоцитами фактора, угнетающего миграцию макрофагов и др. Кроме того гистамин вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки.

Инактивация свободного гистамина осуществляется путём окислительного дезаминирования ферментом диаминоксидазы (гистаминазы), путем метилирования или фиксацией к плазматическим белкам (гистаминопексия).

Серотонин оказывает схожее с гистамином миогенное действие, но вызывает спазм артериальных сосудов.

Гепарин является кислым протеогликаном с антикоагулянтным, антитромбиновым и антикомплементным действием.

Хемотаксический фактор нейтрофилов вызывает миграцию нейтрофилов из сосудистого русла и их накопление в интерстиции, а хемотаксический фактор эозинофилов вызывает миграцию эозинофилов из крови и их накопление в ткани, где произошло взаимодействие аллергена с IgE.

Фактор активирующий тромбоциты вызывает агрегацию тромбоцитов и освобождение из них серотонина с последующими специфическими эффектами - спазмом гладкой мускулатуры, увеличением проницаемости кровеносных сосудов и др.

В противоположность первичным медиаторам, выделяемым непосредственно мастоцитами, вторичные медиаторы выделяются из клеток, привлечённых хемотаксическими факторами мастоцитов (эозинофилами, нейтрофилами). К ним относятся следующие вещества:

- арилсульфатаза А и В из эозинофилов, которые гидролизуют сернистые эфиры и инактивируют лейкотриены;

- фосфолипаза эозинофилов, которая инактивирует фактор активации тромбоцитов;

- гистаминаза эозинофилов, которая разрушает гистамин;

- катионные белки эозинофилов – главный основный белок, пероксидаза, катионный белок эозинофилов, который стимулирует нормальные антипаразитарные иммунные реакции и убивает личинки паразитов, а при бронхиальной астме участвует в поздней стадии путём активации комплемента и повреждения слизистой бронхов.

Третью группу медиаторов составляют биологически активные вещества, синтезированные de novo в момент взаимодействия аллергена с фиксированными на клетках антителами. В результате активации фосфолипазы А₂ в мастоцитах происходит расщепление фосфолипидов с высвобождением из них арахидоновой кислоты, которая, в последующем, метаболизируется двумя путями. Циклооксигеназный путь состоит в том, что под действием циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются эндопероксиды, из которых, в свою очередь, образуются простагландины (PG), тромбоксаны и простациклины. PGF вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, схожее с ацетилхолином, в то время как PGЕ расслабляет гладкую мускулатуру подобно катехоламинам. Циклооксигеназный путь угнетается противовоспалительными нестероидными средствами (аспирин и салицилаты, индометацин и др.).

Липооксигеназный путь дает начало синтезу лейкотриенов (LT), которые вызывают спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, усиливают секрецию слёзных желёз, обладают хемотаксическим действием по отношению к эозинофилам.

Таким образом, взаимодействие аллергена с нейтрофильными лейкоцитами, моноцитами, эозинофилами и тромбоцитами вызывает синтез и выделение из этих клеток медиаторов аллергии – простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, активных формы кислорода, катионных белков, пероксидазы, серотонина.

Суммарное действие всех освобождённых или образованных в процессе анафилактической реакции медиаторов заключается в развитии воспаления и альтерации тех тканей, которые содержат мастоциты с фиксированными на них специфическими IgE. Именно по этой причине аллергия определяется как “иммунологическая реакция плюс воспаление и повреждение тканей ”.

III. Патофизиологическая стадия аллергических реакций I типа (анафилаксия) включает совокупность эффектов, вызванных биологически активными веществами. Название “патофизиологическая ” не соответствует в точности сущности данной стадии, так как все аллергические реакции основываются на физиологических иммунных реакциях, а каждая аллергическая реакция имеет в качестве прототипа физиологическую иммунную реакцию. И только в том случае, когда иммунная реакция превышает физиологический диапазон реакции, она становится неадекватной, аллергической с неблагоприятными последствиями.

Патофизиологическая стадия анафилаксии (стадия клинических проявлений) включает местные и общие феномены. В зоне возникновения аллергических реакций (место взаимодействия аллергена с сенсибилизированными мастоцитами) происходят следующие местные процессы: расширение капилляров и увеличение сосудистой проницаемости, выход жидкости в межклеточное пространство, отёк, гиперсекреция носовых и слёзных желёз, воспаление (конъюнктивит, ринит, бронхиолит, дерматит, крапивница и др.), спазм гладкой мускулатуры бронхов, желудочно-кишечного тракта, миграция эозинофилов в интерстиций. Из общих эффектов в первую очередь развивается дыхательная недостаточность обструктивного типа, острая эмфизема лёгких, гипертензия в малом круге, недостаточность кровообращения сосудистого типа (коллапс).

Поздняя фаза анафилаксии начинается после быстрой фазы, длится около 24 часов и характеризуется более выраженным отёком, нейтрофильной инфильтрацией тканей.

После патофизиологической стадии наступает период гипосенсибилизации (старый термин десенсибилизация менее корректен, так как полное устранение сенсибилизации при аллергических реакциях невозможно, отсюда вытекает и невозможность полного излечения аллергических заболеваний). Сущность этого периода состоит в истощении иммунологических и биохимических субстратов аллергии (разрушение клеток, фиксировавших иммуноглобулины, опустошение мастоцитов от биологически активных веществ, разрушение и выделение из организма биологически активных веществ). По этой причине, последующий повторный контакт с тем же аллергеном сразу после патофизиологической стадии не вызывает повторной аллергической реакции. Состояние аллергической ареактивности будет длиться относительно короткий период (несколько дней), до тех пор, пока вновь не восстановится субстрат аллергии - ресинтез антител иммунологическими клетками памяти, ресинтез химических медиаторов реактивными клетками. С этого момента организм вновь становится реактивным и способным ответить на действие аллергена.

В соответствии с патогенезом анафилактических реакций их патогенетическая терапия включает:

1) предупреждение повторного контакта с сенсибилизирующим аллергеном, что удерживает аллергическую реакцию в латентной фазе;

2) специфическую гипосенсибилизацию путём избыточного введения специфического аллергена, который стимулирует синтез иммуноглобулинов G (блокирующих антител), фиксирующих циркулирующий антиген, блокирует его и, таким образом, препятствует, взаимодействию с IgE;

3) ингибицию синтеза IgE иммуносупрессией (например, лечение глюкокортикоидами);

4) стабилизацию мастоцитов путём блокирования мембранных рецепторов, что предупреждает их активацию и дегрануляцию (например, с помощью хромогликата натрия);

5) ингибицию синтеза химических медиаторов анафилаксии (например, приёмом нестероидных противовоспалительных средств, которые ингибируют циклооксигеназный путь синтеза простагландинов);

6) блокирование реактивных структур, чувствительных к действию медиаторов анафилаксии (антигистаминные, антисеротониновые средства, антагонисты лейкотриенов);

7) снижение тонуса реактивных структур к действию медиаторов анафилаксии (холиноблокаторы) либо стимуляцию адренорецепторов адреномиметиками;

8) симптоматическое лечение – поддержание артериального давления, стабилизацию проницаемости сосудов, ликвидацию гипоксии.

Как видно, все терапевтические меры (за исключением п.1 и 2) вызывают неспецифическую гипосенсибилизацию, т.е., снимают гиперсенсибилизацию одновременно ко всем аллергенам.

16.3.2. Цитотоксические (цитолитические) аллергические реакции II типа.

Название цитотоксических (цитолитических) реакций происходит от их конечного эффекта – лизиса клеток - носителей мембранных антигенов, которые инициировали синтез специфичных антител и, впоследствие, взаимодействовали с ними.

Цитотоксические реакции имеют биологический защитный характер в том случае, когда они направлены против собственных клеток организма, содержащих жизнеспособные микроорганизмы, против дефектных и разрушенных клеток, против генетически чужеродных организму клеток (например, против перелитых эритроцитов, несовместимых с реципиентом по изоантигенам А, В, D). Когда подобная цитолитическая реакция направлена против собственных здоровых клеток, она становится патофизиологической, аутоаллергической (например, разрушение собственных эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, которые ассоциировали лекарственные антигены). Также патофизиологической является и цитолитическая реакция против собственных эритроцитов организма, содержащих изоантигены А и В (аглютиногены), при трансфузии гемаглютининов α и β с плазмой крови донора.

Патогенез данных реакций повторяет закономерности общие для всех аллергических реакций немедленного типа. Антигены, находящиеся на мембране собственных клеток (изоантигены, антигены мутантных клеток, опухолевых клеток, собственные антигены, денатурированные под действием повреждающих факторов, антигены, ассоциированные с микроорганизмами, токсинами, лекарствами) вызывают синтез специфических антител. Антитела свободно циркулируют в жидкостях (в крови, лимфе, межклеточной жидкости, спинномозговой жидкости) и их взаимодействие с антигенами происходит на мембране клеток-носителей антигена. Результатом реакции является разрушение клеток.

По описанному сценарию протекают многие аллергические реакции:

1) изоиммунные реакции между эритроцитарными изоантигенами А, В, D и аглютининами α, β и анти–резус антителами; эти реакции протекают в двух вариантах - лизис перелитых эритроцитов донора при взаимодействие с аглютининами α или β крови реципиента, либо лизис собственных эритроцитов реципиента при трансфузии плазмы донора, содержащей аглютинины α или β;

2) антитрансплантный иммунитет, когда после реакции отторжения клеточного типа следует освобождение цитолитических антител против транспланта;

3) медикаментозная аллергия вследствие связывания лекарственных веществ (например, хлоропромазина) с эритроцитами, гранулоцитами или тромбоцитами, образуя на их поверхности антигенные комплексы, которые вызывают выработку цитолитических антител; иммунологическая реакция ведёт к лизису клеток, содержащих комплекс лекарство+аллерген, со специфическими последствиями – анемией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией;

4) аутоиммунные реакции (тиреоидит, гломерулонефрит, миастения и другие), которые являются результатом выхода за гистогематические барьеры антигенов собственных здоровых клеток, по отношению к которым в организме отсутствует иммунологическая толерантность;

5) аллергическая реакция против собственных дегенерировавших, денатурированных клеток (старые клетки, опухолевые, мутантные клетки и другие).

Патогенез аллергических реакций II типа стереотипен и схож с патогенезом других немедленных реакций.

В иммунологической стадии, в ответ на появление в организме клеток-носителей гетерогенных антигенов, иммунная система вырабатывает антитела (аутоантитела) - IgG и IgM, которые, в последующем, ассоциируются своим вариабельным антигенсвязывающим фрагментом Fab с соответствующим антигеном, фиксированным на к клетках.

Цитолитический эффект может реализоваться комплементом, макрофагами и лимфоцитами К. Соответственно этому, механизм цитолиза в аллергических реакций II типа протекает в следующих вариантах:

а) цитолитический эффект осуществляемый комплементом: взаимодействие антител с мембранными антигенами вызывает фиксацию комплемента к константному фрагменту Fс иммуноглобулина с образованием тройных комплексов - клетка с антигеном + Ig + комплемент; за этим следует активация комплемента по классическому пути, а, в последующем, активированный комплемент повреждает клетку посредством мембранатакующего комплекса (МАК);

б) цитолитический эффект осуществляемый макрофагами: ассоциация комплемента с клеткой–носительницей антигенов опсонизируют её, благодаря чему она может фиксироваться к рецепторам С₃ макрофагов, образуя комплекс клетка с антигеном + Ig + комплемент + макрофаг, что вызывает фагоцитоз соответствующей клетки и её гибель;

в) цитолитический эффект осуществляемый К-лимфоцитами: существует популяция лимфоретикулярных клеток, которые содержат рецепторы для Fс фрагмента иммуноглобулинов – это большие гранулированные лимфоциты - клетки К, идентичные натуральным киллерам. Возможно, эти клетки уничтожают клеточные гетерогенные обьекты больших размеров, которые не могут быть фагоцитированы (например, большой паразит) или клетки, загруженные IgG. Механизм состоит в изменении конформации Fс фрагмента антител, ассоциированный с клеткой-носительницей гетерогенных антигенов и присоединение к этому комплексу клетки К; таким образом образуется комплекс клетка с антигеном + Ig + клетка К и, в дальнейшем, реализуется зависимая от антител цитотоксическая реакция. Цитолитический эффект выполняемый клетками К отличается от фагоцитоза тем, что К-клетки лизируют мишень своими цитолитическими медиаторами только путём контакта, без её фагоцитоза.

В патохимической стадии цитолитических реакций учавствуют следующие медиаторы: комплемент, супероксидный анион и лизосомальные ферменты.

Комплемент является основным медиатором цитотоксичности, который активируется при взаимодействии антигена с антителом (классический путь); конечным результатом является образование мембранатакующего комплекса, который перфорирует клеточную мембрану объекта, образуя каналы, через которые содержимое гиалоплазмы выходит наружу, вызывая таким образом цитолиз.

Супероксидный анион (О₂^-) является одним из медиаторов цитолитической реакции. Этот радикал образуется моноцитами, эозинофилами, нейтрофилами и повреждает клеточную мембрану путём перекисного окисления мембранных липидов с образованием свободных радикалов (натуральным инактиваторам радикала супероксидного аниона является супероксиддисмутаза).

Лизосомальные ферменты секретируется моноцитами, которые фагоцитировали опсонизированные клетки; основная функция этих ферментов – протеолиз.

В патофизиологической стадии происходят финальный эффект цитолитических реакций - лизис клеток–носителей гетерогенных антигенов. Биологическое значение и клиническое проявление этих реакций зависит от вида разрушенных клеток.

16.3.3. Аллергические реакции III типа (феномен Артюса, реакции с участием иммунных комплексов).

Патогенетический механизм, общий для всех аллергических реакций немедленного III типа, состоит во взаимодействие свободно циркулирующих антигенов с антителами, которые также находятся в свободной циркуляции. Взаимодействие происходит в биологических жидкостях организма с образованием иммунных комплексов (антиген + антитело). Эти комплексы также остаются взвешенными в жидкостях и свободно циркулируют. Это является обычной иммунологической реакцией, которая преследует поддержание антигеного гомеостаза и, следовательно, носит защитный характер. Циркуляция в крови некоторого количества иммунных комплексов является обычным физиологическим феноменом, доказательством постояного протекания иммунных реакций. Лишь в некоторых условиях эта первично физиологическая реакция может стать повреждающей, патологической.

Повреждающими моментами в этих реакциях являются следующие механизмы: активация комплемента, образование супероксидного аниона, освобождение лизосомальных ферментов, активация калликреин-кининовой системы. Именно эти механизмы осуществляют повреждение клеток и неклеточных структур, благодоря чему изначально физиологическая реакция становится патологической.

Иммунологическая стадия аллергических реакций III типа протекает следующим образом. В качестве антигенов выступают гипериммунные сыворотки, введенные с терапевтической либо профилактической целью, лекарства (например, антибиотики), пищевые продукты (например, коровье молоко). Аллергены могут проникать во внутрениюю среду парентеральным, энтеральным, аэрогенным, контактным путем. В ответ на антигенную атаку иммунная система вырабатывает антитела IgG и IgM. При взаимодействии антигена с антителом происходит образование иммунного комплекса антиген + антитело и, одновременно, присоединение к этому комплексу комплемента. До этого момента реакции протекают физиологически, как обычные иммунологические реакции; далее она может остаться физиологической либо стать патологической, аллергической. Одним из условий перехода иммунологической реакции в аллергическую состоит в различной способности иммуноглобулинов фиксировать и активировать комплемент. Например, всего одна молекула IgM ассоциированная с антигеном, может фиксировать и активировать комплемент; в то же время для фиксации и активации комплемента необходимы две молекулы IgG, а IgE и IgG₄ вообще не способны активировать комплемент. Фиксация или нефиксация комплемента к иммунному комплексу будет определять возможность удаления его из организма путём фагоцитоза макрофагами. Таким образом иммунный комплекс, который не фиксировал комплемент, не фагоцитируется и может циркулировать долгое время в крови и проникать через базальную мембрану кровеносных сосудов в интерстиций.

В зависимости от пути проникновения антигена в организм иммунные комплексы могут образоваться локально в тканях (при проникновении в коньюктиву глаза, слизистую пищеварительного тракта, слизистую бронхиального дерева), либо в крови (при парентальном проникновении антигена).

Последующая динамика реакции будет зависеть от количественного соотношения антигена и антетела, от способности иммунного комплекса фиксировать комплемент, от структуры иммунного комплекса.

Как было отмечено выше циркулирующие в крови иммунные комплексы являются обычным проявлением иммунологических реакций против чужеродных антигенов. При равном количественном соотношении антиген/антитело образуется нерастворимые иммунные комплексы, которые преципитируются и легко фагоцитируются клетками гистиомоноцитарной системы и удаляются из циккуляции без патологических последствий.

Иммунная физиологическая реакция становится патологической, аллергической в условиях, когда иммунные комплексы антиген-антитело не фиксируют комплемент, не фагоцитируются и не выводятся из циркуляции, постоянно циркулируют в крови, пропитывают ткани, где преципитируются, инициируют повреждающие реакции. Это становится возможным в следующих случаях:

1) при повышенном содержании антигена (массивное и повторное поступление извне или выход антигена из эндогенных резервуаров) образующиеся иммунные комплексы долгое время циркулируют в крови. Иммунные комплексы частично осаждаются на рецепторах эритроцитов, транспортируются к печени, где фагоцитируются макрофагами печени и выводятся из циркуляции без патологических эффектов. Когда наступает истощение гистиофагоцитарной системы иммунные комплексы остаются в крови, проникают в ткани, где вызывают повреждения, воспаление – т.е., аллергическую реакцию;

2) иммунные комплексы, образованные моновалентными антителами с малой молекулярной массой, хотя и фиксируют комплемент, но они растворимы и не преципитируются, что тормозит фагоцитоз и удерживает их в крови;

3) при незначительном преобладании антигена над антителами и при образовании с IgM и IgG иммунных комплексов с большой молекулярной массой, приблизительно 1.000.000 дальтон (константа осаждения равна 195), образуются иммунные комплексы, активирующие комплемент, но, будучи нерастворимыми, преципитируются в месте образования, где и оказывают повреждающее действие на ткани, вызывая аллергические реакции. Более того, при истощении комплемента иммунные комплексы накапливаются сначала в крови, а затем осаждаются в стенке сосудов, в коже, почках, где вызывают аллергические реакции;

4) при недостаточности системы комплемента. Этот вариант имеет несколько механизмов: а) истощение комплемента из-за избытка антигена - в этом случае иммунный комплекс антиген + антитело, который не ассоциировал комплемент, не фиксируется к макрофагу, не фагоцитируется, не разрушается, не выделяется из организма, а постоянно циркулирует в крови, пропитывая ткани и вызывая аллергические реакции; б) насыщение рецепторов макрофагов избытком иммунных комплексов, что создаёт относительную недостаточность фагоцитарной функции и, впоследствии, часть из них остается нефагоцитированными; в) блокирование рецепторов Fc, C3b, C4b на мембране фагоцитов, что препятствует фагоцитозу и выделению иммунных комплексов;

5) IgE и IgG₄ образуют иммунные комплексы, которые не фиксируют комплемент, не фагоцитируются и циркулируют в крови, пропитывают ткани и вызывают аллергичексие реакции;

6) диллятация микрососудов и увеличение проницаемости сосудистого русла приводит к выходу иммунных комплексов из крови в ткани, где они вызывают аллергические реакции.

В патохимической стадии, как следствие взаимодействия антиген-антитело, происходит высвобождение медиаторов. В случае физиологической иммунной реакции они способствуют фагоцитозу и расщеплению антигена, а при избытке медиаторов вызывают повреждение тканей и реакция становится аллергической. К медиаторам реакций III типа относятся: комплемент, лизосомальные ферменты, кинины, гистамин, супероксидный анион.

При активации комплемента образуются как конечные продукты, такие как С₅-С₉ - мембранатакующий комплекс, так и промежуточные – С₃, С₄, С₅. Посредством С₃ иммунный комплекс фиксируется к макрофагу, что ведёт к его фагоцитозу и разрушению.

Фрагменты С3а, С4а и С5а (анафилотоксины) активируют и дегранулируют мастоциты, агрегируют тромбоциты также, как и в анафилактических реакциях. Помимо этого фактор С5а вызывает освобождение из клеток лизосомальных ферментов. Результатом действия активированного комплемента в тканях является инициация острой воспалительной реакции. Таким образом, к специфической иммуной реакции присоединяется и неспецифическая воспалительная реакция, что повышает резистентность и защиту организма в случае физиологической иммуной реакции, однако, в случае чрезмерной реакции, возникает аллергия с тканевыми повреждениями.

Лизосомальные ферменты - катепсины, эластаза, коллагеназа, нуклеотидазы, вызывают гидролитическое расщепление соотвествующих тканевых компонентов и инициируют воспалительные реакции.

Кинины постоянно находятся в тканях и биологических жидкостях в форме неактивных предшественников - кининогенов. Лучше всего изучен плазматический брадикинин. При любом повреждении тканей (включая и провреждения иммунными комплексами) активируется XII фактор свертывающей системы крови (ф. Хагемана), который активирует плазминоген, превращая его в плазмин. Так как иновь образованный плазмин может активировать и фрагмент фактора Хагемана, то эта реакция становится цепной, неконтролируемой, вызывая цепь последующих реакций: неспецифическая активация фактора Хагемана - активация плазмина – активация фактора Хагемана и так далее. Плазмин обладает множественными действиями: расщепляет фибрин (антикоагулянтное, фибринолитическое действие), подобно фрагментам фактора Хагемана активирует калликреиноген (прекалликреин), превращая его в калликреин. Последний, ферментным путём, превращает плазматический брадикининоген в брадикинин, который обладает биологической активностью широкого спектра действия: вызывает чувство боли, расширяет кровеносные сосуды и увеличивает проницаемость сосудистой стенки, обладает хемотаксическим действием. Все перечисленные эффекты составляют острую воспалительную реакцию. Следует отметить, что кинины быстро инактивируются кининазами, по этой причине в физиологических условиях концентрация в крови этих веществ мала.

Гистамин и серотонин секретируются мастоцитами и тромбоцитами, супероксидный анион образуется фагоцитами, а их эффекты были описаны выше.

Таким образом, основной патогенетический механизм немедленных аллергических реакций III типа - это пртеолиз тканей и острая воспалительная реакция, вызванная активированным комплементом, каллиекреин–кининовой системой и лизосомальными ферментами.

В патофизиологической стадии вышеперечисленные феномены проявляются клинически. Патофизиологические феномены в реакциях III типа зависят от органа, в котором произошло осаждение иммунных комплексов (сосудистая стенка, базальная эндотелиальная мембрана, интерстициальное пространство почечного клубочка, лёгкие, кожа, мозг), от участвующих медиаторов и от развития острой воспалительной реакции со всеми её проявлениями – альтерацией, экссудацией, пролиферацией.

Аллергические реакции III типа лежат в основе патогенеза многих заболеваний: местное воспаление типа феномена Артюса, аллергические альвеолиты, инфекционная аллергия, сывороточная болезнь, острый гломерулонефрит, болезни соединительной ткани и другие аутоаллергические и инфекционно-аллергические болезни.

Феномен Артюса представляет собой экспериментальную аллергическую реакцию, возникающую местно при подкожном введении лошадиной сыворотки кролику, предварительно иммунизированному парентерально этой же сывороткой. Подкожное введение обеспечивает фиксацию антигена в месте введения, где и происходит взаимодействие с антителами, активация комплемента, активация калликреин-кининовой системы, освобождение клеточных медиаторов из мастоцитов, тромбоцитов, что обусловливает развитие местного воспаления с альтерацией, некрозом кожи, сосудистыми реакциями, эритемой, отёком, агрегацией тромбоцитов, инфильтрацией тканей нейтрофильными лейкоцитами.

При аэрогенном проникновении антигена (заплесневелое сено, белки мочи лабораторных крыс, споры Pеnicillium casei из сыра, белков лисьей шкуры, споров Cryptostoma из коры дуба, Aspergillus и другие) возникает альвеолит, бронхиальная астма.

При некоторых инфекционных и паразитарных заболеваниях химиотерапия вызывает массивную гибель микроорганизмов с освобождением из них избыточного количества антигена, который и обусловливает реакции иммунных комплексов (при филариозе погибшие микроорганизмы вызывают воспаление лимфатических сосудов, лимфостаз и слоновость конечностей; химиотерапия лепры вызывает нодозную эритему; лечение сифилиса пенициллином вызывает реакцию Яриша-Герцхеймера).

Сывороточная болезнь возникает у людей через 8-12 дней после серопрофилактики или серотерапии гипериммунной лошадиной сывороткой. В этот период времени в крови циркулируют белки крови лошади, которые ещё не были разрушены и выделены из организма. Одновременно, к этому моменту, в организме уже накапливаются в достаточном титре антитела против лошадиных белков. Таким образом, в крови возможна одновременная циркуляция остаточного количества белков лошадиной сыворотки и синтезированных антител против этих белков. В условиях преобладания антигена образуются иммунные комплексы с избытком антигена. Большие комплексы фагоцитируются макрофагами, а малые (менее 195) - непатогенны. И только растворимые средние комплексы проходят через сосудистую стенку и инфильтрируют базальную мембрану и интерстициальное пространство, где происходит активация комплемента, что вызывает аллергическое воспаление кожи, суставов, сердца, почек.

Аутоаллергическое воспаление почечных клубочков может протекать как по типу аутоиммунной реакции, так и по типу инфекционной аллергии (сенсибилизация нефропатогенным стрептококком).

Ещё одним примером аллергической реакции III типа может служить аллергический васкулит при системной красной волчанке, ревматоидном артрите.

16.3.4. Аллергические реакции V типа.

Эти реакции с иммунологической точки зрения схожи с цитотоксическими реакциями II типа: их патогенез основывается на взаимодействии антител из жидкостей (свободно циркулирующих) с антигенами, фиксированными на мембране собственных клеток. Различие состоит в том, что клеточные антигены представляют собой рецепторы для гормонов или для других информационных стимулов, а конечным эффектом взаимодействия клеточного рецептора с антирецепторными антителами является не цитолиз, а стимуляция специфической функции клетки, сходной с действием соотвествующего гормона. Ещё одним свойством этих реакций является отсутствие патохимических процессов, которые заменены последовательностью внутриклеточных реакций, инициируемых активацией рецептора и опосредованные системой внутрилеточных вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ).

Клетки-носители антигенов (рецепторов) – это В-лимфоциты, макрофаги, овоциты, тиреоциты. Антигены-рецепторы, фиксированные на мембране этих клеток, представлены соотвественно иммуноглобулинами мембраны лимфоцитов, рецепторами для С₃ мембраны макрофага, специфичными рецепторами для тиреотропина на мембране тиреоцита и др. Взаимодействие антител с мембранными рецепторами активирует аденилатциклазу, синтез ц-АМФ и развертывание реакции специфичной для активированной клетки: бласттрансформация В-лимфоцитов, фагоцитоз макрофагом, митоз овоцита, синтез и секреция тиреоидных гормонов тиреоцитом.

По такому сценарию развивается аутоиммунный гипертиреоз (болезнь Грейвса), когда стимулирующие антитела активируют рецепторы для тиреотропина на тиреоцитах, побуждая их к избыточному синтезу и секреции тиреоидных гормонов.

16.3.5. Аллергические реакции IV типа (замедленного типа).

Аллергические реакции замедленного типа (клеточная гиперчувствительность) основываются на клеточных иммунных реакциях и проявляется через 24-36 часов после повторного контакта со специфическим антигеном. Сущность патогенеза этих реакций состоит во взаимодействии между антигеном и сенсибилизированными Т-лимфоцитами, которые имеют на поверхности мембраны рецепторы, специфичные антигену. Таким образом, гиперчувствительность клеточного (замедленного) типа представляет собой не что иное, как клеточный иммунный процесс чрезмерной интенсивности – клеточная иммунная реакция + повреждение тканей.

Общий патогенез аллергических реакций замедленного типа включает процессы, общие для всех типов реакций, обусловленных взаимодействием аллергена с сенсибилизированными Т- лимфоцитами. Аллергические реакции замедленного типа проходят те же стадии, описанные для аллергических реакций немедленного типа с некоторыми особенностями.

I. Иммунологическая стадия.

Иммунологическая стадия состоит в запуске иммунной реакции клеточного типа при повторном проникновении в организм тимус-зависимого антигена. В физиологических условиях это происходит тогда, когда гуморальные иммунные реакции неэффективны, например, при внутриклеточной локализации антигена (микобактерия туберкулёза, бруцелла, листерия, гистоплазма, грибы, вирусы). В этом случае, в качестве аллергена выступают макрофаги, фагоцитировавшие микроорганизмы и содержащие на своей мембране инфекционный антиген в комплексе с собственным антигеном МНС (major histocompatibility complex). В других случаях, в качестве антигена служит собственно чужеродная клетка - бактерии, простейшие, грибы, тканевой трансплант. Гиперчувствительность замедленного типа встречается также и в случаях, когда антиген образуется в самом организме, например, путём ассоциации чужеродного гаптена с собственными белками, которые служат для них белковой подложкой. Основными свойствами, общими для всех антигенов, которые вызывают клеточные иммунные реакции (и гиперчувствительность замедленного типа), являются корпускулярность, нерастворимость, стабильность при разрушении, длительное нахождение в организме.

Иммунологические процессы при аллергии замедленного типа протекают следующим образом.

Тимус-зависимый антиген фагоцитируется антигенпрезентирующими макрофагальными клетками, дендритными клетками кожи. В этих клетках он подвергается процессингу и в последующем презентируется Т-хелперным лимфоцитам. Под действием антигена и интерлейкина IL–1, синтезированный макрофагами, активируются другие Т-хелперы, которые синтезируют интерлейкин IL–2. IL–2, в свою очередь, активирует эффекторные Т-лимфоциты (цитотоксические лимфоциты). Как следствие происходит их бласттрансформация и пролиферация, аккумуляция большой популяции Т-эффекторов, сенсибилизированных антигеном (иммунологический клон). Иммунологический клон представляет собой сенсибилизированные лимфоциты, которые синтезируют и фиксируют на клеточной мембране антитела в качестве специфичных рецепторов для сенсибилизировавшего антигена. В свою очередь, сенсибилизированные лимфоциты вовлекают в аллергическую реакцию в 50-100 раз большее количество несенсибилизированных лимфоцитов. Далее, часть сенсибилизированных лимфоцитов остается в лимфоидных органах, а другая часть свободно циркулирует в крови.

Таким образом, состояние гиперчувствительности замедленного типа обусловлено наличием в организме сенсибилизированных Т-лимфоцитов, которые имеют на цитоплазматической мембране специфичные рецепторы – иммуноглобулины, комплементарные аллергену, которым они были сенсибилизированны. В остальном, гиперчувствительность замедленного типа развивается согласно закономерностям, общими для всех иммунных реакций.

В отсутствии повторного контакта с сенсибилизирующим антигеном наступает клинически латентный период, который будет длиться до повторного контакта с этими же антигеном. Если на протяжении жизни контакт не повторяется, аллергическая реакция замедленного типа не проявляется.

При повторном проникновении сенсибилизирующего антигена, последний взаимодействует с сенсибилизированными лимфоцитами. Взаимодействие антиген + сенсибилизированный Т-лимфоцит приводит к переходу в следующую стадию.

II. Патохимическая стадия проявляется при взаимодействии специфичного аллергена с сенсибилизированным лимфоцитам. В результате происходит высвобождение, активация или синтез медиаторов замедленной аллергии - лимфокины (цитокины, освобождаемые лимфоцитами), хемотаксические факторы, ингибитор миграции макрофагов, лимфотоксины, интерфероны и др.

Лимфокины являются гликопротеидами, полипептидами или белками, большинство из которых не обладают прямым цитотоксическим действием, но они «притягивают», способствуют накоплению и актививизации других клеток (лимфоцитов, макрофагов, фибробластов, эпителиоцитов), которые и реализуют иммунную или аллергическую реакцию (клеточноопосредованные реакции). Взаимодействие между клетками осуществляют интерлейкины (Il). Il-1 продуцируется макрофагами, стимулированными антигеном; он активирует Т-хелперы, в том числе и синтез ими Il-2, который вызывает бласттрансформацию, пролиферацию и созревание Т-лимфоцитов, синтез ми гамма-интерферона.

Хемотастические факторы способствуют эмиграции в зону расположения антигена макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов.

Фактор, тормозящий миграцию макрофагов иммобилизует клетки иммигрировавшие в зону антигена, задерживая и концентрируя их здесь в большом количестве; одновременно этот фактор активирует фагоцитарную функцию клеток.

Лимфотоксины - это вещества неспецифического действия, которые разрушают клеточную мембрану как клеток, меченных чужеродным антигеном, так и других клеток, распологающихся в области действия лимфотоксинов.

Интерфероны представляет собой вещества неспецифической резистентности, модулирующие (усиливающие или ослабляюющие) иммунитет. (Гамма-интерферон является специфическим иммунным фактором).

К цитотоксическим факторам относятся также ферменты и кинины.

Подытоживая вышесказанное, отметим, что при повторном проникновении в организм сенсибилизирующего антигена происходит его взаимодействие с рецепторами мембраны сенсибилизированных Т-лимфоцитов и запуск определённой последовательности процессов: бласттрансформация и пролиферация Т-лимфоцитов, индукция синтеза и секреция лимфокинов, хемотаксис, миграция и накопление в зоне расположения антигена сенсибилизированных Т-лимфоцитов, макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов. Именно для протекания этих процессов необходимы 24-36 часов – столько длится латентный период замедленных иммунных реакций. Результатом этих процессов является пролиферативное, продуктивное воспаление в зоне антигена, что обеспечивает его изоляцию, разрушение и выделение из организма.

III. Патофизиологическая стадия вызывается высвобождаемыми или синтезированными на протяжении аллергической реакции медиаторами, которые взаимодействуют не только с антигеном, что может иметь защитное значение для организма, но и с собственными структурами организма, вызывая различные патофизиологические эффекты (в том числе деструктивные и воспалительные). В патофизиологической стадии проявляются повреждающие (патологические) процессы, характерные для аллергических реакций IV типа. Они имеют в основе следующие эффекты:

1) прямое цитопатогенное действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов, которое заканчивается разрушением клетки, меченной чужеродным антигеном; относительно механизма этой реакции известно только, что в ней не участвуют ни комплемент, ни лимфотоксины;

2) лимфотоксины, повреждающие клеточную мембрану неспецифическим образом;

3) лизосомальные ферменты, которые секретируются преимущественно макрофагами и производят протеолитический эффект;

4) воспалительная реакция, индуцированная медиаторами патохимической стадии и клеточными повреждениями.

В случае, когда эти механизмы недостаточны для полного выведения антигена из организма, образуется структура, изолирующая антиген в месте его нахождения и препятствующая его распространению в организме. Эта структура-барьер называется гранулёмой и состоит из макрофагов, лимфоцитов, фибробластов, эпителиоидных клеток. В своём развитии гранулёма подвергается некрозу, склерозированию, петрификации.

Гиперчувствительность клеточного типа лежит в основе многих хронических инфекционных заболеваний (туберкулёза, проказы, сифилиса), вирусных инфекций (ветряной оспы, краснухи), грибковых заболеваний (кандидоза, дерматомикоза, актиномикоза), паразитарных инвазий (кокцидиоза, гистоплазмоза, лейшманиоза, шистосомоза), саркоидоза, инфекционно- аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний (аутоиммунного тиреоидита), реакции отторжения трансплантата. Во всех перечисленых случаях повреждения, которые сопровождают аллергические процессы, обусловлены клеточной гиперчувствительностью к инфекционному агенту и продуктам его жизнедеятельности и реализуются цитотоксическими Т-лимфоцитами, активированными антигенами МНС (major histocompatibility complex) макрофагов. Следует отметить, что во всех этих случаях происходит комбинация иммунных и аллергических реакций, защитных и повреждающих реакций, от соотношения которых будет зависеть исход болезни.

Классическим примером клеточной аллергической реакции IV типа может служить диагностическая реакция на подкожное введение туберкулина, которая состоит в следующем. При подкожном введении туберкулина пациенту больного туберкулёзом (сенсибилизированный микобактериями, из-за чего его организм обладает гиперчувствительностью к продуктам жизнедеятельности микобактерий) через 48-72 часа в месте введения развивается пролиферативный воспалительный процесс, который проявляется папулой с некрозом в центре. Папула состоит из лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов.

Другой формой клеточной гиперчувствительности является реакция отторжения алло- или ксенотранспланта.

Наряду с генерализованными формами, существуют и некоторые локальные формы гиперчувствительности, например, контактный дерматит, который возникает при местном воздействии на кожу некоторых веществ (соли хрома и никеля, красители для волос, неомицин). Эти вещества проникают в кожу, где соединяются с собственными антигенами (возможно, с дендритными клетками, которые осуществляют процессинг антигена), образуя комбинированные аутоантигены – именно последние и вызывают клеточную гиперчувствительность в форме контактного дерматита.