Структуры полипептидных цепей гемоглобиа.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) – общее название наследственных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза и структуры гемоглобина.

Качественные гемоглобинопатии – наследственные заболевания, характеризующиеся изменением структуры любой полипептидной цепи нормального гемоглобина.

Дрепаноцитоз, гемоглобиноз S или сиклимия, представляет собой качественную гемоглобинопатию, при которой главным патогенетическим звеном является наличие в эритроците HbS. Болезнь характеризуется наследственной гемолитической анемией, в основе которой лежит аномалия структурного гена, и, как следствие, замещение глутаминовой кислоты на валин в бета-цепях гемоглобина.

Этиология и патогенез. Дрепаноцитоз вызван мутацией на уровне генов, контролирующих синтез Нb и передаётся аутосомально независимо от пола.

Известно, что растворимость в воде окисленных форм НbА и НbS одинака. Однако, при переходе из окисленной формы в восстановленную, растворимость НbА падает лишь наполовину, а растворимость НbS снижается в 50 раз, обретая свойства полутвёрдого геля с образованием удлиненных кристаллов, волокон, названных «тахтоидами», которые изменяют форму эритроцита (эритроцит становится удлинённым, в форме серпа). Феномен называется сиклизацией эритроцитов, т.е. образование серповидных эритроцитов - дрепаноцитов.

Образование тахтоидов зависит от концентрации НbS в эритроцитах и от парциального давления О₂ в крови. Например, если концентрация НbS в эритроцитах превышает 45%, то эти эритроциты имеют пониженное сродство к О₂, что благоприятствует их сиклизации уже при парциальном давлении О₂ равном 60 мм рт. ст.

Если количество НbS в эритроцитах меньше 45% от всего гемоглобина, то модификации эритроцитов не происходит, за исключением условий, когда парциальное давление О₂ в крови падает до 20 - 10 мм рт.ст.

Изменения структуры гемоглобина и особые физико-химические свойства НbS лежат в основе феномена сиклизации и двух синдромов характерных для дрепаноцитоза – гемолиза и тромбоза.

Сиклизированные эритроциты (дрепаноциты) имеют повышенную регидность, которая не позволяет им проходить через капилляры печени, вследствие чего они секвестрируются в этих органах и подвергаются гемолизу.

Сиклизация эритроцитов ведет к повышению вязкости крови, снижению скорости циркуляции с появлением стаза и ацидоза. Устанавливается порочный круг: стаз и ацидоз ----> стимулирование дезоксигенирования гемоглобина---->сиклизирование эритроцитов----> повышение вязкости крови----> уменьшение скорости циркуляции----> стаз и ацидоз (схема 31.6.).

 

 

 

Более тяжёлым феноменом при дрепаноцитозе (особенно у детей) является аплазический криз, характеризующийся временным функциональным угнетением эритроцитопоэза. В некоторых случаях аплазические кризы могут сопровождаться эритроцитопоэзом мегалобластного типа.

Основными последствиями дрепаноцитоза являются: закупорка печеночных синусов дрепаноцитами, что, в свою очередь, ведёт к гипоксии в паренхиме печени с замещением гепатоцитов соединительной тканью и появлению цирроза печени. В условиях гипоксии или после тяжёлых стрессов могут возникать кризы сосудистых тромбозов с инфарктами в различных органах. В случае появления микротромбов в сосудах трубчатых костей может возникнуть асептическое воспаление костной ткани с деформацией костей.

Объём, локализация, продолжительность и степень сосудистых нарушений полностью объясняют разнообразие клинических проявлений при дрепаноцитозе.

Количественные гемоглобинопатии - представляют собой нарушения, при которых гемоглобин состоит из нормальных по структуре полипептидных цепей, но при этом полностью или частично блокирован синтез одной из глобиновых цепей - альфа (α) или бета (β). В таких случаях количество нормального гемоглобина (состоящего из двух альфа и двух бета-цепей) снижается и появляется гемоглобин, состоящий из четырех альфа либо четырех бета-цепей. Количественные гемоглобинопатии называют талассемическими синдромами.

В зависимости от типа блокированных глобиновых цепей - альфа(α) или бета(β), различают две группы талассемий: α - талассемия и β - талассемия.

Альфа-талассемия характеризуется полным или частичным отсутствием гена, ответственного за синтез глобиновой цепи альфа, которая присутствует во всех типах нормального гемоглобина. Недостаточный синтез альфа-цепей (α) ведёт к нарушению синтеза гемоглобинов Gower - 2, F, A, A₂. В эмбриональном периоде недостаточность синтеза α -цепей компенсируется синтезом гамма-цепей (γ), которые образуют тетрамеры (γ₄) и, как результат, образуется так называемый гемоглобин Вart,s.

После рождения, недостаточность α -цепей компенсируется синтезом β -цепей, которые также образуют тетрамеры (β₄).

Гемоглобин, который содержит 4 β -цепей называется НbН. Таким образом, гемоглобин Bart,s и HbH являются маркерами α -талассемии.

По степени снижения синтеза α -цепей и по тяжести клинических проявлений различают 4 формы α -талассемий.

1. Тяжёлая талассемия характеризуется полным отсутствием альфа-цепей в молекуле гемоглобина. В такой ситуации новорожденный погибает в перинатальном периоде.

2. Средней тяжести талассемия, называемая также гемоглобинозом Н; при этой форме в постэмбриональном периоде наряду с НbН определяется и гемоглобин Вart,s - ок. 40%.

3. Лёгкая талассемия характеризуется умеренным дефицитом альфа-цепей, В эритроцитах детей, рождённых с такой талассемией, определяется только 5-6% гемоглобина Вart,s.

4. Минимальная или «глухая» талассемия характеризуется незначительным дефицитом альфа-цепей; эта форма талассемии не сопровождается анемией

Патогенез. Основным звеном в патогензе альфа-талассемией является гипоксия, которая появляется как результат повышенного аффинитета гемоглобина Bart,s и НbН к О₂. Гемоглобин Н легко окисляется и по мере старения эритроцитов легко подвергается процессу преципитации, что негативно влияет на пластичность эритроцитарной мембраны с секвестрацией этих эритроцитов в селезёнке.

Эритроциты с гемоглобином Н имеют короткий срок жизни. Анемия обусловлена выраженным разрушением эритроцитов с развитием спленомегалии.

Бета-талассемия характеризуется нарушением синтеза β -цепей гемоглобина А.

Патогенез. В основе клинических проявлений при всех формах талассемий лежит гипоксия, которая возникает как результат анемии.

Анемичное состояние при β-талассемии обусловлено двумя патологическими процессами: неэффективным эритропоэзом и гипергемолизом.

Сниженный синтез β-цепей или их отсутствие, как правило, сопровождаетяся выраженным накоплением α-цепей с образованием внутриклеточных преципитатов и деформацией мембраны эритроцитов. Повреждения эритроцитарной мембраны обнаруживаются на уровне селезёночной циркуляции, где задерживаются включения некоторых эритроцитов, а сами эритроциты возвращаются в общий кровоток с некоторыми дефектами мембраны, что объясняет сокращение их срока жизни и возникновение хронического гемолиза – постоянный патологический процесс при β-талассемиях.

Снижение числа эритроцитов в периферической крови ведёт к развитию гипоксии. Появляется целый ряд причинно-следственных отношений:

лизис эритроцитов и нарушение синтеза гемоглобина----> возникновение гипоксии ----> cтимуляция эритроцитопоэза;

дефицит β-цепей ----> компенсация с избыточным синтезом цепей гамма (γ)и сигма(δ )----> повышение количества HbF, HbA.

Следует отметить, что в норме соотношение цепей α : (β + γ+δ ) равен 1.

При β-талассемии это соотношение всегда больше единицы: 2:1 или 3:1. Повышение компенсаторного синтеза гамма-цепей не равномерно во всех эритроцитах, что ведёт к неравномерному распределению в них HbF: некоторые эритроциты содержат больше HbF, другие только следы; есть эритроциты, в которых HbF отсутствует.

Благодаря высокому аффинитету HbF к О₂, последний трудно отдается тканям, поэтому HbF даже в больших количествах не может устранить гипоксию, которая впоследствии ещё больше повышает синтез эритропоэтина.

Следует отметить, что приβ–талассемии были обнаружены эритроциты малого размера (микроциты), с малым количеством HbF, со множеством клеточных включений и серьёзными морфологическими изменениями. Именно эта категория эритроцитов со сниженной способностью компенсировать образование HbF и серьёзными нарушениями, вызванными избытком α-цепей, разрушаются в костном мозге, что объясняет увеличение доли неэффективного эритропоэза и большое количество продуктов разрушения гема.

Например, избыток α-цепей ведёт к осаждению железа из этих цепей и к отложению его в эритроцитах в форме гемосидерина. Более того, имеет место значительное повышение концентрации железа в плазме и, как следствие, возникает гемосидероз внутренних органов с нарушением их функций. Гипергемолиз в селезёнке ведёт к увеличению её в объёме (спленомегалия). В периферической крови появляются эритроциты в виде мишени (кодоциты) и остатки разрушенных эритроцитов (шизоциты ).