Синтеза нуклеиновых кислот.

Как пролиферация, так и созревание эритроцитов возможны только в условиях нормального метаболизма, обеспеченного различными факторами, необходимыми для эритроцитопоэза. Дефицит некоторых метаболических факторов определяет нарушение созревания эритроцитов и развитие анемий, иногда довольно тяжёлых. Наиболее изученными являются анемии, вызванные нарушением метаболизма цианокобаламина, железа и фолиевой кислоты.

Анемия, обусловленная дефицитом витамина В₁₂.В основе этой аннемии лежит нарушение синтеза нуклеиноых кислот, обусловленное дефицитом вит.В₁₂ и фолиевой кислоты. (схема 31.8.)

Этиология. Общими причинами анемий при дефиците вит, В₁₂ и фолиевой кислоты являются:

а) дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты в пище;

б) дефицит внутреннего фактора Castle - мукопротеида, секретируемого париетальными клетками желудка (например, в случае повреждения слизистой желудка, резекции желудка, разрушения мукопротеида аутоантителами и др.);

в) мальабсорбция витамина В₁₂ и фолиевой кислоты в тонкой кишке (например, при резекции тощей кишки, при энтеритах, дивертикулёзе, алкоголизме и т.д.);

г) избыточное потребление витамина B₁₂ и фолиевой кислоты (например, при беременности, дифилоботриозе и др.);

е) недостаточное запасание витамина B₁₂ (например, при диффузных поражениях печени, циррозе и др.).

Хотя была доказана несомненная важность витамина B₁₂ как антианемического фактора нельзя отрицать и роль внутреннего антианемического фактора. Так, у некоторых больных можно выявить как в сыворотке, так и в желудочном соке антитела против внутреннего фактора и антитела против париентальных клеток желудка. На основе этих данных пернициозная анемия или болезнь Addison – Biermer может считаться и как аутоиммунное заболевание. Изучены мегалобластные анемии и в случае нарушения синтеза протеинов плазмы с количественными и качественными модификациями, которые транспортируют витамин B₁₂. Иногда макроцитарные или мегалобластные анемии могут возникнуть при хронических гепатопатиях, особенно циррозе печени.

Патогенез. Известно, что нормальная структура нуклеиновых кислот ответственна за пролиферацию и созревание эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, а также за нормобластный эритроцитопоэз.

Дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты ведёт к нарушению синтеза нуклеиновых кислот с появлением следующих симптомокомплексов:

а) анемического синдрома;

б) желудочно-кишечного синдрома;

в) неврологического синдрома.

Анемический синдром обусловлен, с одной стороны, нарушением нормобластного эритроцитопоэза, который становится мегалобластным вследствие дефицита витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, а с другой стороны аутоиммунным механизмом с образованием аутоантител против внутреннего фактора и париентальных клеток желудка.

Медуллограмма выявляет характерные изменения. Костный мозг гиперплазирован, мегалобластного типа. Замещение нормобластного эритропоэза мегалобластным (эмбриональным) характеризуется изменением созревания эритроцитов, характеризующееся изменением нуклео/цитоплазматическим соотношением в пользу цитоплазмы и появлением мегалобластоза.

Следует отметить, что мегалобласты и мегалоциты в B₁₂-дефицитарной анемии только по форме схожи с эмбриональными мегалоцитами, а с функциональной точки зрения они являются патологическими (худшего качества), с опаздывающим митотическим ритмом и выраженным их разрушением в костном мозге (с возникновением неэффективного эритроцитопоэза).

В медуллограмме выявляют базофильные мегалобласты и, особенно, оксифильные. В меньшем количестве находят эритробласты с нормальным ядерным созреванием, из которых образуются нормальные эритроциты.

Исследование периферической крови выявляет очень выраженную анемию мегалобластного типа с количеством эритроцитов менее 1 000 000 в 1 мкл крови.

В периферической крови обнаруживают множество клеток патологической регенерации – мегалоциты, которые интенсивно окрашены (гиперхромия).

Цветовой показатель выше 1 (1,4-1,8), обусловлен присутствием в крови мегалобластов и мегалоцитов – клеток с большим объёмом, элептической формы, с отсутствием чёткой центральной зоны и прокрашенными гомогенно, более интенсивно, чем обычные эритроциты, с только кажущейся гиперхромией.

В кровяном русле обнаруживаются эритроциты с базофильной зернистостью, тельцами Жолли, кольцами Кабот, а также эритроциты с различной формы и величины - пойкилоцитоз и анизоцитоз. (Схема 31.9.)

Имеет место снижение числа молодых клеток эритроцитарного ряда- ретикулоцитов и полихроматофилов. Осмотическая резистентность эритроцитов снижена, продолжительность их жизни не превышает 40-50 дней.

Общее количество лейкоцитов умеренно снижено (3000-4000 в 1 мкл крови). В крови обнаруживают гигантские и полисегментированные нейтрофилы, умеренную эозинофилию, базофилию и относительный лимфоцитоз.

Тромбоциты достигают предела нижних значений их нормального содержания (10 0000-12 0000 в 1мкл крови) без каких-либо значительных аномалий.

Следует заметить, что исследование периферической крови может только приблизительно аргументировать появление вышеперечисленных изменений, поэтому необходимо исследование пунктата костного мозга.

Желудочно-кишечный синдром. Витамин B₁₂ и фолиевая кислота участвуют в синтезе метилмалоновой кислоты – предшественника пуриновых и пиримидоновых оснований - тимина и пиримидина - необходимых составных компонентов РНК и ДНК.

Недостаток этих составных в структуре нуклеиновых кислот ведёт к атипичному митозу в клетках с быстрым ритмом мультипликации, таких как эритробласты, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, языка, слюнных желез и др., обусловливая, таким образом, возникновение желудочно-кишечного синдрома.

Этот синдром проявляется воспалительно-атрофическими очагами на слизистой языка с его депапиляцией, что составляет так называемый глоссит Hunter. Наблюдается атрофия слизистой ротовой полости, пищевода, желудка, тонкой кишки, сопровождающаяся нарушениями секреции и кишечной абсорбции, что, в конечном счёте, ведёт к усугублению дефицита витаминов (появляется порочный круг).

Неврологический синдром. Другой активной меболической формой витамина B₁₂ является 5-дезоксиаденозилкобаламин, который регулирует синтез жирных кислот, катализируя синтез янтарной кислоты из метилмалоновой.

Дефицит 5-дезоксиаденозилкобаламина ведёт к повышению концентрации метилмалоновой кислоты, что с одной стороны нарушает синтез миелина, а с другой – оказывает прямое повреждающее действие на аксоны.

Происходит демиелинизация периферических нервов, повреждение нейронов коры головного и спинного мозга, особенно задних и латеральных столбов, с развитием неврологического синдрома, проявляющегося изменениями чувствительности, атаксиями и признаками фуникулярного миелоза.

Фуникулярный миелоз, в свою очередь, характеризуется галлюцинациями, шаткой походкой, парестезиями, онемением, болезненными ощущениями, нарушениями слуха, зрения и моторики.

Анемии, вызванные недостатком фолиевой кислоты.Дефицит фолиевой кислоты возникает, как правило, вместе с дефицитом витамина В₁₂ и витамина С.

Этиология. Причинами анемии при дефиците фолиевой кислоты являются нарушения абсорбции, возникшие в случае хронических энтеропатий с синдромом мальабсорбции, стеноза тощей или подвздошной кишок, лямблиоза и др.

Установление деффицита фолиевой кислоты в организме может быть следствием повышенной потребности в этой кислоте для клеточного метаболизма, снижения её резервов в печени, а также угнетения процесса синтеза фолиевой кислоты. Даже если энтероциты поддерживают функцию абсорбции, дефицит фолиевой кислоты может возникнуть как результат конкурентного потребления патогенной микробной флорой.

Дефицит фолиевой кислоты может установиться и при беременности, когда высокая потребность в ней сопровождается снижением печеночных резервов. Наряду с нарушением функции абсорбции энтероцитов, при фолиеводефицитной анемии нарушается и высвобождение фолиевой кислоты из пищевых органических соединений, нарушения превращения фолиевой кислоты в активные производные (фолеиновую кислоту, тетрагидрофолиевую кислоту).

Морфологически изменения, возникшие в результате нарушения метаболизма фолиевой кислоты, в общем, схожи с таковыми при B₁₂ – дефицитных анемиях с некоторыми вариациями, обусловленными этиологическими и патогенетическими факторами.

Например, при дефиците фолиевой кислоты не наблюдается атрофическая гастропатия и неврологический синдром. Напротив, наиболее выражены гастрофарингеальные и пищеводные поражения.

Изменения периферической крови при мегалобластных анемиях с дефицитом фолиевой кислоты, сходны или даже идентичны с таковыми при пернициозной анемии - устанавливается макроцитоз, гиперхромная анемия, анизоцитоз, снижается число ретикулоцитов, тромбоцитопения и лейкоцитопения. В костном мозге обнаруживается мегалобластоз.

Более специфичным признаком является выявление в периферической крови оксифильных эритробластов – ситуация необычная для B₁₂-дефицитной анемии.

Дефицита фолиевой кислоты следует ожидать при всех тяжёлых формах анемий, встречающихся у беременных, у больных с синдромом мальабсорбции или с хроническими гепатопатиями, у больных с гастроэнтероколитным синдромом, или с выраженными глоссофариниальными и эзофагальными изменениями.