Предпочтительные препараты

Бокс 11 в европейских руководящих принципах 2007 [1] является ядром для ранжирования препаратов в определенных условиях, а не для общего использования. Нет одного препарата всегда назначаемого,

но каждый препарат может быть предпочтительно прописан в определенных условиях [152]. Только незначительные различия от того, что указано в 2007, должны быть рассмотрены теперь, что и обсуждено в

отдельном разделе ниже.

Монотерапия и комбинированная терапия

Понижение артериального давления двумя препаратами

Руководящие принципы ESH/ESC 2007 подчеркивают, что независимо от того, какой препарат используется, монотерапия может эффективно снизить АД только у ограниченного числа гипертензивных пациентов, большинство которых требует комбинации минимум из двух препаратов, чтобы достигнуть контроля АД [1] (Бокс 6). Недавний мета-анализ 42 исследований показал, что объединение двух препаратов из любых двух классов антигипертензивных средств увеличивает снижение АД намного более, чем удвоение дозы одного препарата [153]. По общему признанию, преимущество комбинированной терапии над монотерапией может частично быть вследствие того, что любой препарат, используемый как монотерапия, неэффективен или едва эффективен у многих пациентов, так что его комбинация с препаратом, эффективным у этих пациентов, должна вызвать больший ответ, чем удвоение дозы неэффективного препарата. Однако, хотя не исключено, что использование двух препаратов вместе подразумевает бесполезность назначения одного, поиск самой эффективной монотерапии у каждого данного пациента кропотлив, и может препятствовать комплаенсу (хотя фармакогенетика в будущем может обеспечить прогнозирующие подсказки). Кроме того, здесь присутствует физиологический и фармакологический синергизм, который обосновывает большую эффективность комбинорованного препарата, и на этой стратегия, по-видимому, выбор антигипертензивного лечения будет все более и более базироваться. В будущем в здравоохранении желательно предусмотреть существенное увеличение

использования комбинированного лечения в клинической практике относительно низкой распространенности сегодня [214]. Это может помочь достигнуть цели существенного улучшения контроля АД в гипертензивной популяции [215].

Дву-препаратные комбинации как первый шаг лечения

Руководящие принципы ESH/ESC 2007 [1] рекомендуют комбинацию из двух препаратов рассматривать как начальное лечение всякий раз, когда у гипертензивных пациентов есть высокое начальное АД или

они классифицируются как находящиеся в высоком/очень высоком сердечно-сосудистом риске

из-за повреждения органов-мишеней, диабета, болезни почек, или анамнеза сердечно-сосудистой болезни. Эта рекомендация не была основана на данных исследований заболеваемости/смертности, потому что ни в одном исследовании преимущество этого подхода не было проспективно оценено. Она основывалась на

аргументах, что (1) комбинированная терапия может снизить АД в большей степени и достигает цели АД более быстро, (2) в условиях высокого риска случай может произойти в пределах относительно короткого временного интервала, требуя протективного вмешательства без чрезмерной задержки, (3) в некоторых исследованиях протективный эффект снижения АД стал очевидным вскоре после начала снижающей АД терапии, и (4) начальное комбинированное лечение может ассоциироваться с более низкой частотой прекращения лечения, возможно потому, что прекращение лечения (чрезвычайно частое явление [182, 183, 216]) зависит также от разочарования пациента из-за неспособности достигнуть контроля АД [217]. В post hoc анализе исследования VALUE [109] частота сердечно-сосудистых случаев была меньше независимо от

типа лечения у пациентов, у которых контроль АД (<140/90 мм рт.ст.), был достигнут в течение 1 месяца. Хотя, наводящие на размышления, данные VALUE очевидно не обеспечивают бесспорных доказательств преимущества раннего контроля АД (и, таким образом, инициирования лечения дву-препаратной комбинации), однако возможно, и даже вероятно, что непосредственные респонденты, возможно, были с более низким сердечно-сосудистым риском, который мог также быть причиной для более заметного

снижения АД в результате лечения. Чтобы утвердить комбинированную терапию как стратегию первого шага по крайней мере у гипертензивных пациентов с высоким риском должо быть проведено соответствующее исследование, сравнивающее ранний контроль АД комбинацией двух препаратов с поздним контролем АД, достигнутым начальной монотерапией с последующей дву-препаратной комбинацией. Однако, кажется сомнительным, что проблема действительно заслуживает доказателного исследования, и, вероятно, выбор иницианализации лечения между монотерапией или комбинацией

мажет быть лучше основывать на здравом смысле ранее упомянутых аргументов.

Предпочтительные комбинации препаратов

Некоторые из крупномасштабных исследований, опубликованные за прошедшие 2 года, значительно дополнили информациия относительно преимущества и недостатков некоторых комбинаций двух препаратов при гипертезии. Новое доступные данные и их значение для рекомендации руководящих принципов обсуждены ниже.

Комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретика

Комбинация ингибитора АПФ, периндоприла, и диуретика индапамида, как уже было показано в исследовании PROGRESS, имела больший АД-снижащий эффект, чем один только ингибитор АПФ и,

параллельно, намного больший профилактический эффект на повторный инсульт [89]. В ADVANCE [88] та же самая комбинация индапамида и периндоприла давалась пациентам с диабетом 2 типа (вдобавок к существующей ранее терапии) больше 4 лет и сопровождалась значительно большим антигипертензивным эффектом, чем назначение плацебо (различие САД и ДАД - 5.6 и - 2.2 мм рт. ст., соответственно). Это ассоциировалось с уменьшенной частотой (- 9 %) диабет-связанных осложнений (композитная конечная точка макрососудистых и микрососудитсых случаев). Кроме того, комбинация периндоприл-индапамид

хорошо переносилась с общей частотой побочных действий только немного больше, чем наблюдалось в группе плацебо, и высоким числом пациентов (> 80%), остающихся на активном лечении препаратами в течение испытания. Точно так же в подавляющем большинстве весьма пожилых пациентов HYVET [84]

назначение комбинации индапамид–периндоприл привело к большему снижению АД, так же как и к более низкой частоте сердечно-сосудистых событий и серьезных побочных эффектов по сравнению с плацебо.

Комбинации ингибитора ангиотензин-превращающий фермент - ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­антагонист кальция

Комбинация ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция была наиболее широко используемой комбинированной терапией в Syst-Eur и Syst-China [81,82], так же как в исследовании HOT [99] для достижения целей снижения АД. INVEST использовал комбинацию недигидропиридинового антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла с сопоставимыми полезными эффектами как у комбинации бета-блокатора и диуретика [111]. Комбинация амлодипин–периндоприл широко использовалась в исследовании ASCOT, будучи более эффективной в снижении АД и сердечно-сосудистых событий, чем комбинация бета-блокатора с тиазидом [197].

В исследовании ACCOMPLISH [185] более 11 000 гипертензивных пациентов с относительно повышенным сердечно-сосудистым риском были рандомизированы после прекращения предыдущего

лечения для получения ингибитора АПФ беназеприла плюс или антагонист кальция амлодипин или гидрохлоротиазид. За 3 года наблюдения оба вида лечения снижали АД очень эффективно, средние величины при лечении были 132.5/74.4 мм рт.ст. в группе гидрохлоротиазида и около 1 мм рт.ст. нтже (131.6/73.3 мм рт.ст.) в группе антагониста кальция. Частота серьезных побочных действий был ограничена и подобна в этих двух группах. В группе, получающей комбинацию беназеприл–амлодипин, однако, частота первичной конечной точки (композиция нескольких сердечно-сосудистых фатальных и нефатальных

событий), была на 20% меньше, чем в группе, получающей комбинацию беназеприл-гидрохлоротиазид, со

значительным снижением также причинно-обусловленных событий, таких как инфаркт миокарда, хотя не сердечной недостаточности. Эти данные впервые подтверждают пользу совместого применения ингибитора АПФ и антагониста кальция. Однако, преждевременно до конца исследования делать вывод, что комбинация ингибитор АПФ- антагонист кальция по сути и неизменно выше комбинации ингибитора АПФ и диуретика. В ACCOMPLISH частота сердечно-сосудистых событий была ниже, чем ожидалась у пациентов с высоким риском, возможно из-за широкого использования статинов (68%), антиагрегантов (65%) и процедур реваскуляризации (18-20%). Результаты ACCOMPLISH могут также зависеть от большой пропорции включенных диабетических пациентов (60%): действительно, в исследовании STAR [218] гипертензивные пациенты с нарушенной натощаковой глюкозой показали худший метаболический ответ

на глюкозный нагрузочный тест (так же как большую частоту вновь возникшего диабета), если лечились комбинацией блокатора ренин-ангиотензинной системы и диуретика, чем при лечении комбинацией блокатора ренин-ангиотензинной системы и антагониста кальция.

Комбинация антагониста рецептора ангиотензина с кальциевым антагонистом или диуретиком

Антагонист рецептора ангиотензина часто объединялся с диуретиком во многих исследования, таких как LIFE [219] и SCOPE [83, 220], которые зарегистрировали протективные эффекты этой стратегии лечения. До сих пор нет результатов исследования, использующего комбинацию антагониста рецептора ангиотензина с антагонистом кальция. Исключение - испытание RENAAL, в котором польза лозартана (против плацебо) в остановке прогрессирования к конечной стадии почечной болезни была замечена на вершине существующей ранее антигипертензивной терапии, часто включающей антагонисты кальция [105]. Кроме того, существует большая масса данных, что комбинация антагониста рецептора ангиотензина с антагонистом кальция или диуретиком обеспечивает эффективное снижение АД и высокую частоту контроля АД при различных видах гипертензии, имеет лучшую переносимость, чем у ингибиторов АПФ, вместо которых используется (потому что кашель и ангионевротический отек замечаются намного менее часто), и защищает от субклинического повреждения органов-мишеней [221-223]. Данные увеличиваются, в особенности о комбинации антагониста рецептора ангиотензина с кальциевым антагонистом (обычно амлодипином), которая, как было доказано, способна к наиболее эффективно снижению даже тяжелой гипертензии [223,224].

Комбинации антагонистов кальция с диуретиками или бета-блокаторами

Несмотря на то, что маленькие фармакологические исследования вызвали сомнения о синергистических эффектах добавления диуретика к антагонисту кальция, эта комбинация была включена в недавний мета-анализ Wald и др. [153], который показал больший АД-снижающий эффект комбинации антагонистов кальция с другими препаратами по сравнению с удвоенными антагониста кальция при монотерапии. И, что даже более важно, комбинация антагониста кальция с диуретиком использовалась в исследованиях FEVER, ELSA и VALUE [75 166 225] с большой пользой. Нет результатов исследований комбинации антагониста кальция с бета-блокатором, но она была второй используемой комбинацией в исследовании НОТ [99].

Комбинации ингибитор ангиотензин-превращающего фермента - антагониста рецептора ангиотензин

Руководящие принципы ESH/ESC 2007 [1] не расценивали комбинацию ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина среди наиболее подходящих для широкого использования, потому что они действуют, хотя на различном уровне, на один и тот же механизм управления АД, то есть, на ренин-ангиотензинную систему. Европейские руководящие принципы 2007, однако, сообщили о некоторых

результатах при хронической болезни почек или у диабетических пациентов [226], главным образом с протеинурией, претендуя на больший антипротеинурический эффект, чем при назначении одного только ингибитора АПФ или одного только антагониста рецептора ангиотензина. Широкое использование этой комбинации было теперь подвергнуто сомнению по результатам ONTARGET [53, 191], в котором

комбинация полных доз телмисартана и рамиприла снижала начальное АД не намного больше, чем снижение АД при назначении только одного или только другого препарата, без, однако, дальнейшего уменьшения сердечно-сосудистых или почечных конечных точек (кроме протеинурии), и, действительно, с большим числом почечных побочных действий и более частым прекращением начального лечения. Как упомянуто в предыдущем разделе, post hoc анализ изменений АД в ONTARGET [115] дополнил гипотезу, что чрезмерное снижение АД у пациентов с исходным АД меньше 130 мм рт.ст. (или спонтанно или как эффект предыдущей терапии), возможно, было ответственно за увеличение, а не за уменьшение сердечно-сосудистых событий. Альтернативное объяснение, которое было выдвинуто [63], что в ONTARGET, многочисленные препараты уже привели пациентов с высоким риском к достижимому базисному уровню сердечно-сосудистого риска, и эта комбинация полных доз двух блокаторов ренин-ангиотензинной

системы не могла далее уменьшить риск. Однако, побочные действия назначенных препаратов не замедляли себя проявить. Кроме того, были обсуждены причины, мешающие экстраполировать результаты ONTARGET на общую популяцию гипертензивных пациентов.

Тем не менее, результаты ONTARGET не поддерживают крупномасштабное использование этой комбинации препаратов для гипертензии и предполагают, что ее использование у протеинурических почечных пациентов должно изучаться далее и более критически. Недавний мета-анализ 49 исследований, хотя небольших и большей частью кратковременных, подтвердил, что комбинация двух блокаторов ренин-ангиотензинной системы имеет значительно больший антипротеинурический эффект, чем любой компонент

[227]. Однако, хотя уменьшение протеинурии, как часто полагают, ведет к ренопротекции и/или отражает ренопротекцию (то есть, отдаляет возникновение конечной стадии почечной болезни) [228], уменьшение протеинурии, особенно в кратковременных исследованиях, не должно рассматриваться как обязательный эквивалент сохранения почечной функции и предотвращения сердечно-сосудистых событий. Пример тому - некоторые результаты уже обсужденного исследования ONTARGET [53].

В этом контексте нужно напомнить, что результаты одного исследования (исследование COOPERATE). которое сообщало о превосходном защитном эффекте двойной блокады ренин-ангиотензинной системы на почечные случаи [229], были подвергнуты сомнению [230, 231]. Кроме того, широко цитированные благоприятные результаты совместного назначения ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина, сообщенные в исследованиях пациентов с левожелудочковой дисфункцией или седечной недоствточностью, нужно рассматривать осторожно, так как польза отмечалась не во всех исследованиях (отсутствовала в VALIANT [232]), или была небольшая (Val-HeFT [233]), или были очевидны, только если

госпитализация была добавлена к смертности (CHARM [234]). Наконец, во всех этих исследованиях комбинация заметно увеличивала частоту побочных эффектов, таких как гипрекалиемия и повышение креатинина сыворотки.

Комбинации с фиксированнойя дозой (или единая таблетка)

Руководящие принципы долго одобряли использование комбинации двух антигипертензивных препаратов в фиксированных дозах в единой таблетке, потому что уменьшение количества таблеток, которые должны быть приняты ежедневно, как показано, улучшает комплаенс [235], низкий при гипертензии. Использование фиксированной дозы комбинаций двух препаратов может непосредственно следовать за начальной монотерапией, когда добавление второго препарата требуется для контроля АД, или быть первым шагом лечения, когда высокий сердечно-сосудистый риск делает ранний контроль АД желательным. Этот подход сейчас облегчается доступностью различной фиксированной дозы комбинаций одних и тех же двух препаратов, которая минимизирует одно из неудобств, то есть, невозможность увеличить дозу только одного препарата, но не другого.

Заключение

Новые и старые данные строго поддерживают комбинированное лечение как самую эффективную стратегию контроля АД , и поэтому рекомендуют стратегии лечения, в значительной степени

основанные на добавлении препарата другого класса к первоначально предписанному препарату всякий раз, когда контроль за АД не достигнут, если стартовый препарат не должен быть заменен из-за побочных действий или отсутствия снижения АД. Предполагается, что комбинация двух антигипертензивных препаратов может иметь преимущества также как первый шаг лечения, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, у которых ранний контроль АД может быть желательным. Это одобряет, всегда когда возможно, использование комбинаций с фиксированной дозой двух преаратов в одной таблетке из-за преимущества упрощенного лечебного режима. Наконец, предупреждают против использования комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина по меньшей мере у

пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, таких как в ONTARGET. Остается установить, может ли последняя комбинация быть полезной у пациентов с хроническим заболеванием почек и протеинурией, или хотя бы у немногих гипертоников с более низким риском.

Поскольку европейские руководящие принципы 2007 не включали комбинацию ингибитор АПФ-антагонист рецептора ангиотензина в предпочтительные комбинации, схема, которую они представили, похоже, не подлежит существенной модификации в настоящее время. Надо подчеркнуто, однако, что уменьшение случаев было зарегистрировано в исследованиях при использовании следующих комбинаций: ингибитор АПФ и диуретик, антагонист рецептора ангиотензина и диуретик, антагонист кальция и диуретик, и ингибитор АПФ и антагонист кальция. Успешные исследования также использовали комбинацию бета-блокатора и диуретика, но эта комбинация более часто вызывает новые случаи диабета у предрасположенных пациентов [158].

Наконец, важно помнить, что не менее 15-20% пациентов нуждаются больше чем в двух антигипертензивных прапаратах для достижения эффективного снижения АД. Комбинация блокатора ренин-ангиотензинной системы, антагониста кальция и тиазидового диуретика может быть рациональной трехпрепаратной комбинацией, хотя другие препараты, такие как бета-блокатор или альфа-блокатор, могут быть включены в многие подходы, в зависимости от клинических обстоятельств.